Tumor-Penetrating Nanoparticles for Enhanced Anticancer Activity of Combined Photodynamic and Hypoxia-Activated Therapy

doi:10.1021/acsnano.6b08731

.2017年2月28日；11(2):2227-2238.

doi:10.1021/csnano.6b08731。 Epub 2017年2月6日。

肿瘤穿透纳米颗粒增强光动力和低氧活化联合治疗的抗癌活性

王亚哲¹, 谢颖（音）, 李静（音译）, 郑洪鹏, 尤里·希宁, 周建平¹, 大卫·欧皮克（David Oupick）¹

附属公司

PMID： 28165223
预防性维修识别码：项目编号5332348
内政部： 10.1021/acsnano.6b08731号

肿瘤穿透纳米颗粒增强光动力和低氧活化联合治疗的抗癌活性

王亚哲等。美国化学会纳米. 2017.

.2017年2月28日；11(2):2227-2238.

doi:10.1021/acsnano.6b08731。 Epub 2017年2月6日。

作者

王亚哲¹, 谢颖（音）, 李静（音译）, 郑洪鹏, 尤里·希宁, 周建平¹, 大卫·欧皮克（David Oupick）¹

附属

¹中国药科大学药剂学系天然药物重点实验室，南京，江苏210009。

PMID： 28165223
预防性维修识别码：项目编号5332348
内政部： 10.1021/acsnano.6b08731号

勘误表in

对肿瘤穿透纳米颗粒的校正，以增强光动力和缺氧激活联合治疗的抗癌活性。
王毅、谢毅、李杰、彭志华、谢宁、周杰、欧皮克·D。王毅等。 ACS纳米。2019年4月23日；13(4):4855. doi:10.1021/acsnano.9b01888。Epub 2019年3月19日。 ACS纳米。2019 PMID：30888139 没有可用的摘要。

摘要

肿瘤渗透性差是纳米颗粒用于抗癌治疗的主要挑战。此外，无法接触到远离血管的缺氧肿瘤细胞会导致抗肿瘤药物接触不足，并导致化疗耐药和转移增加。在本研究中，我们开发了iRGD修饰的纳米粒子，用于同时给肿瘤递送光敏剂吲哚青绿（ICG）和低氧活化前药替拉帕嗪（TPZ）。载有ICG和TPZ的iRGD修饰纳米粒子在体外和体内原位乳腺肿瘤的3D肿瘤球体中的渗透性均显著提高。ICG介导的光动力疗法在近红外激光诱导的缺氧照射下进行，该疗法激活了共递TPZ的抗肿瘤活性，从而发挥协同细胞杀伤作用。体内研究表明，纳米颗粒可以有效地在4T1原位肿瘤中传递药物组合。iRGD修饰的复合纳米粒子可有效抑制原发性肿瘤的生长和转移，且副作用最小。结果还显示，与含有单独药物的纳米颗粒混合物相比，在单个纳米颗粒制剂中共同递送ICG和TPZ具有抗癌益处。该研究证明了将穿透肿瘤的纳米颗粒与低氧活化药物治疗相结合的益处，并为PDT和低氧活化化疗建立了一个传递平台。

关键词：癌症；缺氧；国际RGD；纳米粒子；光动力疗法；肿瘤穿透。

PubMed免责声明

数字

图1
纳米粒子特性。（A） iNP/IT的TEM图像。（B）iNP/IC的DLS尺寸分布。（C）iNP/ET和水中游离ICG的荧光稳定性。（D） 37°C时，ICG和TPZ在PBS中从iNP/IT中的释放曲线。数据显示为iNP/IT产生的平均±SD（n=3）（E）ROS。808nm激光（2W/cm²).

图2
细胞摄取和纳米粒子在4T1细胞中产生胞内ROS和缺氧的能力。（A）流式细胞术分析细胞摄取。自上而下：未经处理的细胞，培养6小时后用游离ICG、NP/I、iRGD+NP/IT和iNP/IT处理的细胞。（B）细胞摄取定量显示为平均荧光强度/细胞±SD，n=3***第页<0.001 vs.iRGD+NP/IT。（C）用纳米颗粒和激光照射培养细胞后产生的ROS和缺氧。ROS和缺氧探针染色细胞的共焦图像。细胞核用Hoechst 33258染色，标尺为20µm。

图3
纳米粒子对4T1细胞活性和凋亡的影响。激光照射4T1细胞（iNP/T除外）后在（A）常氧和（B）低氧24小时下的细胞存活率（C）低氧和常氧条件下的IC50值（D）协同作用分析。iNP/IT和iNP/T+iNP/I在不同氧气条件下的相应CI与Fa图。在（E）常氧和（F）缺氧条件下，使用膜联蛋白V-FITC/PI染色对由各种制剂诱导的4T1细胞凋亡进行24小时的流式细胞术分析。结果显示为平均值±SD（n=3）。

图4
纳米粒子在4T1球体中的渗透性和细胞杀伤活性。（A）自由ICG、NP/IT、iRGD+NP/IT，iNP/IT和阴性对照处理的4T1球体的表面图图像。（B）不同处理（X、Y和Z方向）后球体的共焦显微镜图像。（C）以及（D）流式细胞术分析后平均荧光强度和阳性细胞百分比显示的球形4T1细胞中ICG的积累。结果显示为平均值±SD，n=3***第页<0.001 vs.iRGD+NP/IT。活细胞用钙黄绿素AM（绿色）染色，死细胞用EthD-1（红色）标记。细胞核用Hoechst 33258（蓝色）染色。

图5
改善肿瘤的传递和纳米粒子的渗透体内4T1原位荷瘤小鼠。（A）体内小鼠静脉注射游离ICG和不同纳米粒子后4、24和48小时的成像。（B）体外注射后48h肿瘤和其他组织的图像。（C）注射后48小时收集的小鼠组织中纳米颗粒生物分布的半定量。结果表示为平均荧光强度±标准差（n=3）*第页< 0.05. （D）冷冻肿瘤切片的共焦图像。肿瘤血管用FITC-CD31抗体（绿色）标记。ICG显示为红色，核酸显示为蓝色（Hoechst 33258）。（E） 4T1肿瘤的缺氧可视化。用吡莫尼唑抗体染色的冷冻肿瘤切片的典型共焦图像（绿色）。

图6
转移性4T1原位肿瘤模型的疗效和抗转移活性。（A）用盐水、iNP/T、iNP/I、游离ICG+TPZ、NP/IT、iNP/T+iNP/IT和iNP/ITw/o激光照射治疗的小鼠的肿瘤生长曲线。（B）收集的肿瘤的代表性图像和重量。结果表示为平均值±SD（n=5）**第页< 0.01. （C） H&E和Ki-67染色的肿瘤切片的组织学分析。比例尺为100µm。（D） Ki-67染色检测肿瘤组织中相应的增殖指数。数据表示为平均值±标准差（n=3）***第页<0.001与对照组。（E）表面肺转移的平均数量。结果显示解剖显微镜下观察到的平均转移数±SD（n=5）***第页<0.001，与未经治疗的对照组相比。（F）用不同配方处理的小鼠全肺的代表性照片以及肺组织切片（4×、10×和20×）的H&E染色。蓝色圆圈表示肺表面转移。

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