Arsenite Effects on Mitochondrial Bioenergetics in Human and Mouse Primary Hepatocytes Follow a Nonlinear Dose Response

doi:10.1155/2017/9251303

.2017:2017:9251303.

doi:10.1155/2017/9251303。 Epub 2017年1月9日。

亚砷酸盐对人和小鼠原代肝细胞线粒体生物能学的影响遵循非线性剂量反应

Hemantkumar Chavan公司¹, 帕梅拉·克里斯图多斯², 克里斯汀·米基¹, 罗伯特·泰斯曼¹, 红敏妮¹, 罗素·斯威德洛^三, 帕塔·克里希纳穆西¹

附属公司

¹堪萨斯大学医学中心药理学、毒理学和治疗学系，堪萨斯城，堪萨斯66160，美国。
²堪萨斯大学医学中心药理学、毒理学和治疗学系，堪萨斯城，堪萨斯66160，美国；印度维洛尔基督教医学院临床生物化学系，邮编：632004。
^三堪萨斯大学医学中心解剖与细胞生物学系，堪萨斯城，堪萨斯66160，美国。

PMID： 28163822
预防性维修识别码： PMC5253485型
内政部： 10.1155/2017/9251303

亚砷酸盐对人和小鼠原代肝细胞线粒体生物能学的影响遵循非线性剂量反应

Hemantkumar Chavan公司等。氧化介质细胞Longev. 2017.

.2017:2017:9251303.

doi:10.1155/2017/9251303。 Epub 2017年1月9日。

作者

Hemantkumar Chavan公司¹, 帕梅拉·克里斯图多斯², 克里斯汀·米基¹, 罗伯特·特斯曼¹, 红敏妮¹, 罗素·斯威德洛^三, 帕塔·克里希纳穆西¹

附属公司

¹堪萨斯大学医学中心药理学、毒理学和治疗学系，堪萨斯城，堪萨斯66160，美国。
²堪萨斯大学医学中心药理学、毒理学和治疗学系，堪萨斯城，堪萨斯66160，美国；印度维洛尔基督教医学院临床生物化学系，邮编：632004。
^三堪萨斯大学医学中心解剖与细胞生物学系，堪萨斯城，堪萨斯66160，美国。

PMID： 28163822
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内政部： 10.1155/2017/9251303

摘要

亚砷酸盐是一种已知的致癌物质，其接触与多种非致癌健康问题有关。氧化应激增加被认为是亚砷酸盐毒性的主要原因，毒性作用被认为与所有浓度亚砷酸钠的有害影响呈线性关系。但亚砷酸盐毒性的线性剂量反应模式正在发生变化。在本研究中，我们证明亚砷酸盐对原代肝细胞线粒体呼吸的影响遵循非线性剂量反应。体外将原代肝细胞暴露于与环境相关的中等浓度亚砷酸盐会导致氧化剂生成增加，这似乎是由线粒体质子回路呼吸复合物I的表达和活性变化引起的。在原代肝细胞中，过多的氧化产物似乎会引发适应性反应，从而增强对氧化应激的抵抗力和增殖的倾向。综上所述，这些结果表明，亚砷酸盐与低剂量亚砷酸钠在一个称为有丝分裂的过程中促进适应性反应的非线性剂量反应特征，ROS水平的瞬时增加充当了亚砷酸诱导有丝分裂反应的换能器。

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图1
亚砷酸盐在原代肝细胞中的非线性剂量反应。（a）小鼠原代肝细胞、（b）人类原代肝细胞核和（c）人类肝癌细胞系HepG2暴露于浓度增加的亚砷酸钠16 h.（d）亚砷酸盐IC₅₀HepG2、小鼠原代肝细胞和人类原代肝细胞核的值。使用MTT法测量生长和存活率，如方法所述。结果代表了三个独立的实验。（a）、（b）和（c）中的插图显示了亚砷酸盐浓度为0至10时的毒性曲线 μM值代表平均值±SD。存活值与溶媒处理的对照细胞显著不同；*P（P）*< 0.01.

图2
亚砷酸盐对原代肝细胞线粒体生物能量学的影响。（a）小鼠和（b）人类原代肝细胞对亚砷酸盐浓度增加的线粒体生物能量分布。如方法所述，将存在葡萄糖的原代肝细胞依次暴露于寡霉素（OLIGO）、羰基氰化物对三氟甲氧基苯腙（FCCP）和鱼藤酮/抗霉素A（ROT/ANTI A）。从其他值中减去最后添加ROT/ANTI A后的非线粒体呼吸。BR，基础呼吸；寡粘菌素敏感或ATP相关呼吸；FCCP，存在FCCP时的最大呼吸。（a）和（b）右边的表格提供了生物能量剖面的统计分析。代表5个独立实验的结果。每个独立实验都使用一只独立的小鼠和一个独立的人类肝脏（代表5只不同的小鼠和5只不同人类肝脏）进行。生物能量剖面数据表示为平均值±标准偏差。

图3
亚砷酸盐对原代肝细胞线粒体呼吸复合体表达和活性的影响。（a）和（c））免疫印迹分析（a）小鼠及（c）人类原代肝细胞线粒体呼吸复合体的表达。（a）和（c）右侧的直方图显示了各自免疫印迹的ImageJ分析。（b）和（d）复合物I在（b）小鼠及（d）人类原代肝细胞中的活性。（b）和（d）右侧的表格分别提供了综合体I活动数据的统计分析。四个独立实验的代表性结果。复合物I活性数据表示为平均值±标准偏差。ImageJ分析数据归一化为肌动蛋白，表示为平均数±标准偏差。^∗与车辆和0–2.5显著不同 μ亚砷酸甲酯处理的肝细胞；*P（P）*< 0.01.^#与5显著不同 μ亚砷酸甲酯处理的肝细胞；*P（P）*<0.01。C-I，复合物I；C-IV，复合物IV；C-III，综合体III；C-V，复合物V。

图4
亚砷酸盐诱导肝细胞内的活性氧自由基（ROS）。（a）和（c））MitoSOX荧光的活细胞成像和（b）和（d）线粒体活性氧产生（MitoSOX荧光）的荧光分光光度法分析（a）、（b）小鼠和（c、（d）人类原代肝细胞的裂解液。使用线粒体跟踪器（MitoTracker，线粒体）确认了MitoSOX的线粒体定位。覆盖（黄色）表示MitoSOX和MitoTracker的共同定位。代表三个独立实验的结果。^∗与车辆控制单元显著不同；*P（P）*< 0.01.^#与0.3和0.6显著不同 μ亚砷酸盐处理细胞；*P（P）*< 0.05.^$与2.5显著不同 μ亚砷酸盐处理细胞；*P（P）*< 0.05.^&与5显著不同 μ亚砷酸盐处理细胞；*P（P）*<0.01。（b）和（d）中的值代表平均值±SD。APAP，对乙酰氨基酚。

图5
原代肝细胞对亚砷酸盐的适应性反应。（a）和（b））血红素加氧酶（HO1）、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶2（SOD2）在（a）小鼠和（b”人类原代肝细胞中表达的免疫印迹分析。（a）和（b）右侧的直方图分别显示了ImageJ对（a）与（b）中所示免疫印迹数据的分析。三个独立实验的代表性结果。ImageJ分析数据归一化为肌动蛋白，并表示为平均值±标准偏差。^∗与载体处理细胞显著不同；*P（P）*< 0.01.^#与0.3明显不同 uM亚砷酸盐处理细胞；*P（P）*< 0.01.^$与0.6和1.2显著不同小组（a）中的uM亚砷酸盐处理细胞；*P（P）*< 0.01.^&与1.2显著不同 uM亚砷酸盐处理的细胞（b组）；*P（P）*< 0.01.^@与10显著不同 uM亚砷酸盐处理电池（b）；*P（P）*< 0.01.

图6
亚砷酸盐诱导抗氧化应激的原代肝细胞表型。砷和单独载体治疗（a）小鼠和（b）人类原代肝细胞暴露于100 μ月H₂O（运行）₂两组细胞均暴露于H₂O（运行）₂当时间=0时，使用SYTOX Green测定72以上的坏死暴露后h。数据表示为平均值±标准偏差。^∗在指定时间点与载体处理的肝细胞显著不同；*P（P）*< 0.01.^#与指定时间点的10 uM砷处理肝细胞显著不同：*P（P）*< 0.01.

图7
亚砷酸盐对小鼠肝细胞增殖的影响。小鼠肝细胞暴露于亚砷酸盐16 培养第2天h，第3天用肝细胞生长因子处理。通过将溴脱氧尿苷（BRDU）掺入DNA来评估对亚砷酸盐和HGF的增殖反应。年-轴表示由于BRDU并入DNA而标记的细胞核的百分比。结果显示为平均值±标准偏差。结果代表两个独立实验。HGF阳性染色与载体和仅砷处理的细胞显著不同：*P（P）*< 0.01.

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