Intestinal epithelial cell caveolin 1 regulates fatty acid and lipoprotein cholesterol plasma levels

doi:10.1242/dmm.027300

.2017年3月1日；10(3):283-295.

doi:10.12242/mm.027300。 Epub 2017年1月26日。

肠上皮细胞小窝蛋白1调节脂肪酸和脂蛋白胆固醇血浆水平

杰西卡·奥蒂斯¹, 孟雪深¹, 瓦妮莎·昆利文^1 2, 詹妮弗·安德森¹, 史蒂文·法伯^三 2

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¹美国马里兰州巴尔的摩市卡内基科学研究所胚胎学系，邮编21218。
²约翰霍普金斯大学生物系，美国马里兰州巴尔的摩，邮编21218。
^三美国马里兰州巴尔的摩市卡内基科学院胚胎学系，邮编：21218farber@ciwemb.edu。

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肠上皮细胞小窝蛋白1调节脂肪酸和脂蛋白胆固醇血浆水平

杰西卡·奥蒂斯等。 Dis模型机械. 2017.

.2017年3月1日；10(3):283-295.

doi:10.1242/dmm.027300。 Epub 2017年1月26日。

作者

杰西卡·奥蒂斯¹, 孟雪深¹, 瓦妮莎·昆利文^1 2, 詹妮弗·安德森¹, 史蒂文·法伯^三 2

附属公司

¹美国马里兰州巴尔的摩市卡内基科学研究所胚胎学系，邮编21218。
²约翰斯·霍普金斯大学生物系，马里兰州巴尔的摩，邮编21218。
^三美国马里兰州巴尔的摩市卡内基科学院胚胎学系，邮编：21218farber@ciwemb.edu。

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摘要

小窝蛋白及其结构蛋白小窝蛋白1（CAV1）在细胞脂质加工和全身脂质代谢中发挥作用。小鼠CAV1的整体缺失会导致胰岛素抵抗，并增加致动脉粥样硬化的血脂和胆固醇，但可防止饮食诱导的肥胖和动脉粥样硬化。尽管肠上皮在调节饮食中的脂质加工和代谢中起着基本作用，但CAV1对该组织中脂质代谢的贡献从未被直接研究过。在这项研究中，我们观察了斑马鱼肠道Cav1的细胞动力学，并用肠道上皮细胞（Cav1）中缺乏Cav1的小鼠测定了Cav1对代谢的贡献^IEC-KO标准). Cav1-GFP和荧光标记的小窝货物的实时成像显示定位于基底外侧和外侧肠细胞质膜（PM），表明Cav1介导肠细胞和粘膜下层之间的运输。CAV1型^IEC-KO标准高脂饮食（HFD）可保护小鼠免受循环禁食低密度脂蛋白（LDL）胆固醇升高的影响，但会增加餐后LDL胆固醇、总游离脂肪酸（FFA）、棕榈油酸和棕榈酸。HFD CAV1中循环FA的增加^IEC-KO标准小鼠肝脏FA减少，表明肠上皮细胞CAV1在促进肝脏FA储存方面具有非细胞自主作用。总之，CAV1通过肠细胞基底外侧颗粒调节循环低密度脂蛋白胆固醇和几种脂肪酸。这些结果表明，肠上皮细胞CAV1是降低循环FFA和LDL胆固醇的潜在治疗靶点，因为高水平与II型糖尿病和心血管疾病的发生有关。

关键词：洞穴；小泡蛋白1；游离脂肪酸；敲除小鼠；低密度脂蛋白胆固醇；斑马鱼。

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作者声明没有竞争或财务利益。

数字

**图1。**
**Cav1和caveolae定位于肠细胞的基底外侧和外侧PM。**（A）实时成像*Tg（hsp70l:cav1-eGFP）*(6 dpf）斑马鱼幼虫显示Cav1-eGFP定位于肠细胞的侧质膜和基底外侧质膜（PM），但不定位于管腔刷状边界。概述了一种肠细胞。（B）幼虫肠细胞亚细胞区Cav1-eGFP的平均荧光强度（相对单位）。数据为平均值±s.e.m，n个=3：每重复9条鱼，每条鱼每个区域3个区域；不同字母组的差异显著（单因素方差分析，*P（P）*<0.05）。（C，D）在幼虫的基底外侧和侧面PM上观察到的小窝囊泡的典型EM图像（6 dpf）（C）和成年（D）斑马鱼肠细胞。BB，刷边界；五十、侧膜；B、基底外侧膜；一、细胞内；c、卡沃莱。比例尺：100 纳米。

**图2。**
**荧光标记的内吞物质能够成像完整的斑马鱼肠道中的小泡内吞。**（A）有代表性的图片显示，洞穴特定货物Alexa Fluor–白蛋白和BODIPY–d日-LacCer内化自肠细胞的基底外侧PM，而不是肠腔。与此相反，货物是由涂有氯氰菊酯的囊泡BODIPY–我-LacCer从基底外侧和管腔PM运输到肠细胞。BB，刷边界；五十、侧膜；B、基底外侧膜；一、细胞内；N、细胞核；箭头，细胞内点状突起。（B） Alexa Fluor–白蛋白和BODIPY–的平均荧光强度d日-与腔内注射相比，基底外侧注射后肠细胞外侧PM上的LacCer显著增加。相反，BODIPY–我-基底侧和腔注射后，肠细胞外侧颗粒上的LacCer是相同的。数据是相对于腔内注射后的横向PM平均荧光强度给出的。平均值±标准误差，n个=3：每重复9条鱼，每条鱼每个区域3个区域；学生的t吨-测试**P（P）*<0.05.

**图3。**
**删除*洞穴1*来自小鼠肠上皮细胞（CAV1^IEC-KO标准)**（A）删除的示意图*Cav1公司*在肠上皮中。（B）全小鼠空肠基因组DNA PCR显示，Cre重组*洞穴1*已在CAV1中发生^IEC-KO标准空肠但不在*洞穴1^{飞行/飞行}*WT室友。（C）*洞穴1*CAV1中mRNA减少68%^IEC-KO标准RT-PCR证明的小鼠空肠（平均值，学生的t吨-测试**P（P）*=0.01,n个=10). （D）*洞穴2*CAV1中mRNA减少75%^IEC-KO标准RT-PCR证明的小鼠空肠（平均值，学生的t吨-测试**P（P）*=0.01,n个=10). （E，F）CAV1蛋白在CAV1空肠中减少^IEC-KO标准western blot（F）检测小鼠，并将其归一化为α-微管蛋白。（E）数据是相对于*洞穴1^{飞行/飞行}*WT CAV1蛋白，n个=3个western blots，5个WT和5个CAV1^IEC-KO标准每个印迹的老鼠数，学生的t吨-测试**P（P）*<0.05. （G，H）雄性（G）和雌性（H）小鼠的体重；从10岁开始，给小鼠喂食低脂（10%）或高脂（60%）饮食周(n个=10-15）。HFD小鼠的体重明显高于LFD小鼠，但肠上皮细胞CAV1的丢失并不影响体重**P（P）*<0.05.

**图4。**
**肠上皮中CAV1的缺失会改变血浆胆固醇水平。**（A）在雄性小鼠中，与WT中的LFD相比，HFD升高了总胆固醇和酯化的血浆胆固醇，但CAV1没有升高^IEC-KO标准（IKO），小鼠遵循4 h快速(n个=5-8). （B）相反，对于雌性小鼠，HFD使血浆总胆固醇、游离胆固醇和酯化胆固醇升高，而4 h紧固CAV1^IEC-KO标准，但不是WT，老鼠(n个=8-9). （C）餐后男性CAV1^IEC-KO标准喂食CD的小鼠比喂食WT的小鼠有更多的无血浆胆固醇(n个=6-8). 数据为平均值±s.e.m，双向方差分析**P（P）*<0.05; 不同括号的组显示了饮食的影响，不同字母的组通过事后检验有显著差异。

**图5。**
**脂蛋白胆固醇水平受肠上皮CAV1缺失的影响。**（A、B）男性CAV1^IEC-KO标准（IKO）小鼠免受HFD诱导的空腹血浆LDL胆固醇升高的影响(n个=6-10，平均值±标准差，双向方差分析，饮食和基因型之间的显著交互作用（A），但雌性小鼠没有(n个=8-9）（B）。女性CAV1^IEC-KO标准HFD组小鼠的空腹血浆HDL胆固醇高于LFD组。经事后检验，不同字母组的平均值±标准偏差、双向方差分析有显著差异。（C） CAV1型^IEC-KO标准CD组小鼠餐后血浆低密度脂蛋白胆固醇高于WT组小鼠。平均值±s.e.m，学生t吨-测试**P（P）*<0.05,n个=6-9。

**图6。**
**肠道CAV1缺失改变循环FFA，但不改变TG。**（A）在4中 h禁食雄性小鼠，HFD喂养的CAV1中血浆NEFA较高^IEC-KO标准（IKO）小鼠比WT小鼠。平均值±标准误差，n个=5-8; 双向方差分析，不同字母的平均数经事后检验有显著差异。（B）雌性小鼠的禁食血浆TGs或NEFAs没有变化(n个=8-9). 男性CDCAV1餐后血浆中（C，D）NEFAs也较高^IEC-KO标准与WT对照组（C）相比，喂食后的小鼠体重下降了两倍（D）。平均值±标准误差，n个=6-8; 学生的t吨-测试**P（P）*<0.05. （E）禁食雄性小鼠血浆中脂质的HPLC测定 h.饮食对所有人都有显著影响，对于棕榈油酸和棕榈酸，饮食和基因型之间的相互作用也有显著影响。平均值±标准误差，n个=6; 双向方差分析，不同字母的平均数经事后检验有显著差异，不同括号的平均数仅显示饮食效应。（F）禁食雄性小鼠肝脏中脂质的HPLC测定 h.平均值±s.e.m，n个=5; 学生的t吨-测试**P（P）*<0.05. （G）高效液相色谱法测定禁食雄性小鼠白色脂肪组织中的油酸胆固醇 h.平均值±s.e.m，n个=5; 学生的t吨-测试**P（P）*<0.05.

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