Effects of a dietary ketone ester on hippocampal glycolytic and tricarboxylic acid cycle intermediates and amino acids in a 3xTgAD mouse model of Alzheimer's disease

doi:10.1111/jnc.13958

.2017年4月；141(2):195-207.

doi:10.1111/jnc.13958。 Epub 2017年3月15日。

饮食酮类酯对阿尔茨海默病3xTgAD小鼠模型海马糖酵解和三羧酸循环中间产物及氨基酸的影响

罗伯特·鲍洛斯基¹, 马丁·F·坎佩尔¹, 吉祥英雄卡西瓦亚¹, 迈克尔·托德·金¹, 马克·P·马特森², 理查德·维奇¹

附属公司

¹美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家酒精滥用和酒精中毒研究所代谢控制实验室。
²美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家老龄研究所神经科学实验室校内研究计划。

采购管理信息： 28099989
预防性维修识别码：项目编号：5383517
内政部： 10.1111/约13958

饮食酮类酯对阿尔茨海默病3xTgAD小鼠模型海马糖酵解和三羧酸循环中间产物及氨基酸的影响

罗伯特·J·波洛斯基等。神经化学杂志. 2017年4月.

.2017年4月；141(2):195-207.

doi:10.1111/jnc.13958。 Epub 2017年3月15日。

作者

罗伯特·鲍洛斯基¹, 马丁·F·坎佩尔¹, 鹿谷义雄¹, 迈克尔·托德·金¹, 马克·P·马特森², 理查德·维奇¹

附属公司

¹美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家酒精滥用和酒精中毒研究所代谢控制实验室。
²美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家老龄研究所神经科学实验室校内研究计划。

采购管理信息： 28099989
预防性维修识别码：项目编号：5383517
内政部： 10.1111/约13958

摘要

在阿尔茨海默病（AD）患者和三重转基因（3xTgAD）AD小鼠模型中，大脑中的低血糖代谢先于记忆丧失和认知能力下降。大脑中酮的代谢绕过了糖酵解，因此可以纠正与葡萄糖低代谢相关的几种缺陷。将由D-β-羟基丁酸酯和R-1，3丁烷二醇组成的膳食补充剂（称为酮类酯（KE））纳入啮齿类动物的饮食中，并喂给3xTgAD小鼠8个月。在16.5个月大时，处死动物并解剖大脑。对海马和额叶皮层进行糖酵解和TCA（三羧酸）循环中间产物、氨基酸、氧化脂质和蛋白质以及酶的分析。与对照组相比，KE-fed小鼠海马中的d-β-羟基丁酸浓度较高，其中TCA循环和糖酵解中间产物以及能量相关生物标志物N-乙酰天冬氨酸的浓度也较高。在受控喂养动物的海马中，游离线粒体[NAD⁺]/[NADH]比率被高度氧化，而KE-fed动物的线粒体减少。此外，与对照组相比，氧化蛋白和脂质的水平更低，ATP水解的能量更大。与对照组相比，维持在KE补充饮食中的3xTgAD小鼠糖酵解和TCA循环代谢物浓度更高，线粒体氧化还原电位更低，海马中氧化脂质和蛋白质的数量更低。KE提供了一种潜在的治疗方法，可以对抗患者和转基因模型常见的基本代谢缺陷。阅读第162页这篇文章的编辑亮点。

关键词：细胞能量学；糖酵解；海马；酮体；线粒体。

2017年出版。这篇文章是美国政府的作品，在美国属于公共领域。

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图1
KE饮食对糖酵解和TCA循环中间产物浓度的影响。使用同位素稀释质谱法在食用酮类酯（KE）或对照（CON）饮食的3XTgAD小鼠的皮层（A，C）和海马（B，D）中测量这些代谢物。草酰乙酸（OAA）的计算方法如方法部分所示。绘制的值为平均值±SEM，n=5–6，*在学生t检验中显示显著性（p<0.05）。

图2
KE日粮对氨基酸含量的影响；谷氨酸、天冬氨酸、n-乙酰天冬氨酸酯和γ-氨基丁酸（GABA）。使用同位素稀释质谱法对喂食KE或CON饮食的3XTgAD小鼠大脑皮层（A）和海马（B）中的这些氨基酸进行定量。用免疫印迹法测定海马（C）中活化星形胶质细胞的标志物GFAP，量化GFAP和肌动蛋白带之间的荧光强度比。绘制的值为平均值±SEM，n=5–6，*在学生t检验中显示显著性（p<0.05）。

图3
线性相关图描述了3xTgAD小鼠的海马n-乙酰天冬氨酸（NAA）与每只动物在封闭臂和中心（a）或开放臂（B）中停留的时间百分比之间的关系，这些小鼠以酮酯饮食（n=7）或控制饮食（n=7）维持一期试验中的高架（距地面60厘米）和标志状平台迷宫区域（Kashiwaya等人，2013年）。海马NAA浓度与动物在迷宫任一区域的时间百分比之间有很强的相关性。对照饮食喂养的小鼠海马NAA浓度较低，并且在闭合臂中停留的时间百分比较高，而酮酯饮食喂养的小鼠更喜欢迷宫的开放区域。

图4
KE饮食对喂食KE或CON饮食的3XTgAD小鼠大脑皮层和海马中蛋白质羰基化和4-羟基壬醛（4-HNE）浓度的影响。蛋白质羰基的DNP衍生化用western blotting检测。（A）饮食对海马DNP染色影响的代表性印迹包括用于背景定量的未激活通道。（B）显示了这些斑点相对于对照水平的定量。（C）采用同位素稀释质谱法对大脑皮层和海马中的4-HNE进行定量。绘制的值为平均值±SEM，n=5–6，*在学生t检验中显示显著性（p<0.05）。

图5
KE饮食对淀粉样代谢酶ADAM10（α-分泌酶）和BACE1（β-分泌酶蛋白水平的影响。使用Western Blot法，通过靶带和肌动蛋白之间的荧光强度比，在喂食KE或CON饮食的3XTgAD小鼠的海马中测量ADAM1（A）和BAcel（B）的水平。显示了具有代表性的斑点。绘制的值为平均值±SEM，n=4-6，*表示学生t检验中显著P<0.05。

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中的注释

治疗阿尔茨海默病的新型酮体疗法：饮食酮类酯对3xTgAD小鼠阿尔茨海默氏病模型海马糖酵解和三羧酸循环中间产物及氨基酸的影响。
马萨诸塞州塞弗里德，Puchowicz。 Puchowicz MA等人。神经化学杂志。2017年4月；141(2):162-164. doi:10.1111/jnc.13979。Epub 2017年3月15日。神经化学杂志。2017 采购管理信息：28299805

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