ABL2 suppresses FLT3-ITD-induced cell proliferation through negative regulation of AKT signaling

doi:10.18632/oncotarget.14577

.2017年2月14日；8（7）：12194-12202。

doi:10.18632/目标14577。

ABL2通过负调控AKT信号抑制FLT3-ITD诱导的细胞增殖

附属机构

¹瑞典隆德隆德大学实验医学系转化癌研究处。
²瑞典隆德隆德大学实验医学系隆德干细胞中心。
^三宁夏医科大学基础医学院病原生物学与免疫学系，银川。
⁴瑞典隆德斯科纳大学医院肿瘤科。

采购管理信息： 28086240
预防性维修识别码：项目编号：355336
内政部： 10.18632/目标14577

ABL2通过负调控AKT信号抑制FLT3-ITD诱导的细胞增殖

Julhash U Kazi公司等。 Oncotarget公司. 2017.

.2017年2月14日；8(7):12194-12202.

doi:10.18632/目标14577。

附属机构

¹瑞典隆德大学实验医学系转化癌研究部。
²瑞典隆德隆德大学实验医学系隆德干细胞中心。
^三宁夏医科大学基础医学院病原生物学与免疫学系，银川。
⁴瑞典隆德斯科纳大学医院肿瘤科。

采购管理信息： 28086240
预防性维修识别码：项目编号：355336
内政部： 10.18632/目标14577

摘要

III型受体酪氨酸激酶FLT3是急性髓细胞白血病（AML）中最常见的突变癌基因之一。在临床试验中，联合化疗抑制突变FLT3已显示出良好的结果。然而，靶向FLT3的主要障碍之一是由于FLT3二次突变导致耐药疾病的发展，从而导致复发。FLT3及其致癌突变体通过激活下游信号传导的相关蛋白发出信号。因此，靶向与FLT3及其下游信号级联相互作用的蛋白质可能是治疗FLT3依赖性AML的替代方法。我们使用SH2结构域阵列筛选来鉴定新的FLT3相互作用蛋白，并将ABL2鉴定为FLT3的有效相互作用伙伴。为了了解ABL2在FLT3介导的生物和细胞事件中的作用，我们使用小鼠前B细胞系Ba/F3作为模型系统。在表达FLT3致癌突变体（FLT3-ITD）的Ba/F3细胞中ABL2的过度表达导致FLT3-ITD依赖性细胞增殖和集落形成的部分抑制。ABL2的表达并没有改变FLT3的激酶活性、泛素化或稳定性。然而，它部分阻断了FLT3诱导的AKT磷酸化，而不影响ERK1/2和p38的激活。综上所述，我们的数据表明ABL2是FLT3下游信号传导的负调控因子。

关键词：ABL2；AKT；反洗钱；ARG；FLT3-ITD。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。ABL2与FLT3结合以响应FL刺激**
A类SH2结构域阵列筛选确定ABL2是一种新的FLT3相关蛋白。使用了来自不同蛋白质的74个SH2结构域。B类用表达FLT3-WT的质粒和空载体或FLAG-标记的ABL2转染COS-1细胞。转染细胞24小时后，用100 ng/ml FL刺激细胞5分钟，然后进行裂解。使用抗FLAG抗体对裂解物进行免疫沉淀。

**图2。ABL2表达降低FLT3-ITD介导的细胞活力和集落形成**
A类表达ABL2的Ba/F3-FLT3-ITD细胞或空载体被藻红蛋白结合的抗FLT3抗体标记。然后通过流式细胞仪对样品进行分析。B类对表达ABL2或空载体的Ba/F3-FLT3-ITD细胞进行裂解。对来自总细胞裂解物的等量蛋白质进行Western blot分析。使用学生的t检验对多个实验的印迹进行量化和分析。C类表达FLT3-ITD和ABL2或FLT3-IDT的Ba/F3细胞和空载体用于PrestoBlue细胞活性测定。D类Annexin V和7-氨基放线菌素D（7-AAD）阳性或仅Annexin-V阳性的细胞被视为凋亡细胞。E类清洗细胞以去除IL-3和血清。细胞与80%甲基纤维素培养基混合，接种在24孔板中。ns，不显著；***，p<0.001。

**图3。表达ABL2的Ba/F3-FLT3细胞显示AKT磷酸化降低**
A类用藻红蛋白结合的抗FLT3抗体标记表达FLT3和ABL2的Ba/F3细胞或空载体，然后用流式细胞仪进行分析。B类对Ba/F3-FLT3-ABL2和Ba/F3-FLT3-EV细胞进行裂解，并对裂解产物进行Western blotting分析。使用学生t检验对多个实验的印迹进行量化和分析。表达ABL2或空载体的（C-E）Ba/F3-FLT3-WT细胞在FL刺激前4小时被洗涤以去除IL-3，并饥饿血清。总细胞裂解物用于使用抗磷酸-AKT抗体的Western blotting分析C类.，抗磷酸-ERK1/2抗体D类和抗磷酸p38抗体E类.对多个印迹进行量化并进行统计分析。ns，不显著；*，p＜0.05。

**图4。ABL2表达不会改变FLT3的激活、泛素化或降解**
A类细胞在用FL刺激前用环己酰亚胺孵育。细胞总裂解物用于Western blot分析。对多个印迹进行量化以进行统计分析。B类对表达ABL2或空载体的Ba/F3-FLT3-WT细胞进行清洗以去除IL-3，将血清饥饿4小时，然后使用抗FLT3抗体进行FL刺激、溶解和免疫沉淀。

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