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.2017年1月10日；25(1):208-217.
doi:10.1016/j.cmet.2016.12.013。

大脑局部产生的瘦素模拟物通过保守神经回路调节果蝇肥胖相关行为

詹妮弗·贝舍尔 1, 乔什·杜布瑙 2, 易中 2
附属公司

大脑局部产生的瘦素模拟物通过保守神经回路调节果蝇肥胖相关行为

詹妮弗·贝塞尔等。 单元格元. .

摘要

瘦素是一种典型的脂肪衍生的“饱腹激素”，在体重调节中有着公认的作用。在这里，我们通过操纵果蝇瘦素类似物unparied 1（upd1），描述了一个功能保守的果蝇遗传性肥胖模型。出乎意料的是，细胞类型特异性的敲除揭示了大脑中的upd1，而不是脂肪组织，介导了肥胖相关特征。破坏苍蝇脑源性upd1导致哺乳动物肥胖的所有特征：对食物线索的吸引力增加、食物摄入增加和体重增加。这些效应由表达果蝇神经肽F（食欲性哺乳动物神经肽Y同源物）的神经元上的无穹顶受体介导。体内双光子成像显示，upd1和无穹顶抑制了喂食动物的这种特征信号。沿着这个中央回路的操作也会对肥胖条件产生超敏反应，强调了超重和肥胖流行中生物易感性和环境之间的关键相互作用。我们认为脂肪和脑源性upd/瘦素可能通过不同的神经回路控制体重调节的不同特征。

关键词：保守电路；食物摄入；肥胖；重量调节。

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数字

图1
图1。基于大脑的upd1调节对食物线索、食物摄入、体重和肥胖环境敏感性的反应
A、，抗体染色显示神经组织中的upd1免疫阳性细胞（红色，减去背景）。nc82染色呈蓝色。比例尺，20μm。B、，在喂食的苍蝇中，细胞体水平的Upd1抗体荧光明显减少，表明喂食状态下Upd1信号增加。C、，喂食和饥饿果蝇中upd1+细胞的定量荧光强度显示，喂食果蝇体内的体细胞upd1积累显著降低。D、，使用elav-gal4和两条独立的upd1-RNAi基因对upd1进行大脑特异性敲除的喂食成虫对酵母气味食物线索表现出饥饿样的吸引力。示例2D直方图显示了通过四场嗅觉仪的累积苍蝇数量，其中一个象限用诱人的食物线索酵母进行了气味处理。加臭象限的占用率越高，反映出对食物线索的吸引力越大。酵母气味象限是随机的。图像反映了整个10分钟测试期间的位置分布，并进行了修改，以将加臭象限描述为右侧象限。E、，神经组织中缺乏upd1的被喂食的苍蝇和饥饿的苍蝇一样会被气味强烈的食物线索所吸引。F、，CAFE分析显示食物摄入量增加。G、，在标准实验室培养基上，Upd1缺陷苍蝇较重H、，显示脂肪沉积增加。我，当暴露于高脂肪饮食中时，全神经upd1基因敲除会导致体重不成比例地增加。暴露于高脂肪饮食后苍蝇大小的示例图像。J、，高脂肪饮食后的体重。K、，与标准培养基上的体重相比，高脂肪喂养后的体重增加百分比（见G）。L–M，嗅觉仪中的upd1、人类瘦素和upd2挽救了正常的喂食苍蝇行为（升)、CAFE(M（M）)、和重量(N个)分析*P（P）<0.05, **P（P）与父母对照组相比，差异<0.01，但B2除外，其中显著性值指的是喂食与饥饿，ns=不显著。每种情况下，n=8-12组苍蝇。每个值均为平均值±SEM。另请参见图S1和S2。
图2
图2。肥胖表型既可以被挽救，也可以被诱发
A、，温度变化实验设计示意图。基因型和对upd1的最终影响。B、，携带温度敏感型Gal80ts和elav-Gal4的苍蝇在30C时携带的驱动UAS-upd1 RNAi在整个发育过程中缺乏基于大脑的upd1。羽化后转换到18C可以恢复成人正常的upd1功能。C、，相同的基因型在18C时升高，在30C时诱导发育后upd1基因敲除。D、，成年人的肥胖表型得到挽救。示例2D直方图显示了四场嗅觉仪上的累计苍蝇数量。气味象限被随机分配。图像反映了整个10分钟测试期间的位置分布，并进行了修改，以将加臭象限描述为右侧象限。E、，喂食过的苍蝇的神经组织中的upd1功能恢复，而成年苍蝇则以饱食状态适当的方式行事。F、，CAFE分析显示正常的食物摄入。G、，恢复正常体重的苍蝇。H、，肥胖表型是由发育后引起的。嗅觉仪分析中行为的2D直方图示例（如D）。我，成年期诱导upd1基因敲除的喂食苍蝇与发育过程中缺乏upd1的苍蝇一样被气味食物线索所吸引。J、，CAFE测定显示食物摄入量相当。K、，急性upd1缺乏导致苍蝇体重增加*P（P）<0.05, **P（P）<0.01与父母控制不同。n=8–12组每种情况的苍蝇。每个值均为平均值±SEM。
图3
图3。无穹顶受体对npf细胞的操纵再现了在神经组织中缺乏upd1的果蝇中观察到的肥胖样表型
A、，抗体染色显示npf免疫阳性细胞（红色）与无圆顶表达模式重叠。GFP染色呈绿色。比例尺，20μm。B、，相同的npf+细胞与npf-GAL4共定位。C、，使用npf-gal4和两条独立的圆顶-RNAi线，将npf-特异性敲除无圆顶的成年苍蝇喂食后，它们对酵母气味食物线索表现出饥饿般的吸引力。示例2D直方图显示了四视野嗅觉仪上的累计苍蝇数量，如图1D所示。D、，喂食的苍蝇在npf细胞中没有穹顶，表现得就像饥饿地等待着有气味的食物线索。E、，CAFE分析显示食物摄入量增加。F、，苍蝇在标准实验室培养基上较重G、，当无穹顶敲除物专门针对npf细胞时，脂肪沉积增加。H、，Npf特异性的无圆顶敲低导致对高脂肪饮食的敏感性增加。暴露于高脂肪饮食后苍蝇大小的示例图像。我，高脂肪饮食后的体重。J、，与标准培养基上的体重相比，高脂肪喂养后的体重增加百分比*P（P）<0.05, **P（P）与父母对照组相比，差异<0.01，但B2除外，B2的显著性值指的是喂食与饥饿，n=8-12组苍蝇。每个值均为平均值±SEM。另请参见图S3。
图4
图4。基于大脑的upd1通过npf细胞上的无穹顶受体调节食物气味诱发的npf活动的饱足状态依赖性
A、，体内双光子成像研究npf钙活性对食物气味刺激的响应。灰度图像显示，在npf-gal4控制下，单个背内侧npf细胞（虚线轮廓）表达gCaMP3，假彩色图像显示喂食（左侧）和饥饿（右侧）苍蝇中的酵母发臭活性。比例尺，1μm。B、，喂食（红色）和饥饿（黑色）苍蝇对酵母（蓝色）和苹果醋（橙色）的npf神经元的平均ΔF/F时间进程。水平条表示三秒钟的气味传递周期。C、，ΔF/F气味反应峰值（刺激开始后0-5秒）。npf神经元对食物气味作出反应，饥饿后这种反应增强。D、，以神经组织为靶点的upd1基因敲除的苍蝇失去了对气味刺激反应的饱足状态依赖性调节。来自同样携带elav-gal4和UAS-upd1 RNAi转基因的苍蝇的示例图像。E、，npf神经元的平均ΔF/F时间进程。F、，ΔF/F气味响应峰值。G、，FB靶向的upd2基因敲除不会影响饱腹感状态对气味刺激反应的依赖性调制。来自同样携带cg-gal4和UAS-upd2 RNAi转基因的苍蝇的示例图像。H、，npf神经元的平均ΔF/F时间进程。我，ΔF/F气味响应峰值。J、，Npf靶向的无穹顶受体敲除消除了对满足状态的依赖。同样携带UAS-无穹顶RNAi转基因的苍蝇的图像示例。K、，npf神经元的平均ΔF/F时间进程。L、，ΔF/F气味响应峰值*P（P）<0.05, **P（P）<0.01喂食与饥饿，ns=不显著。n=每种饱食状态下10只苍蝇的10个细胞。每个值均为平均值±SEM。另请参见图S4。
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