Amylin Enhances Amyloid-β Peptide Brain to Blood Efflux Across the Blood-Brain Barrier

doi:10.3233/JAD-160800

.2017;56(3):1087-1099.

doi:10.3233/JAD-160800。

胰淀素通过血脑屏障促进淀粉样β肽脑血流出

洛克曼·A·穆罕默德¹, 朱海浩², 优素福·M·穆萨¹, 王二明², 魏乔秋², 阿马尔·卡杜米¹

附属公司

¹美国路易斯安那大学门罗分校药学院基础药学系。
²美国马萨诸塞州波士顿市波士顿大学医学院精神病学药理学和实验治疗学系。

PMID： 28059785
预防性维修识别码：项目编号：5466167
内政部： 10.3233/JAD-160800

胰淀素通过血脑屏障促进淀粉样β肽脑血流出

洛克曼·A·穆罕默德等。阿尔茨海默病杂志. 2017.

.2017;56(3):1087-1099.

doi:10.3233/JAD-160800。

作者

洛克曼·A·穆罕默德¹, 朱海浩², 优素福·M·穆萨¹, 王二明², 魏乔秋², 阿马尔·卡杜米¹

附属公司

¹美国路易斯安那大学门罗分校药学院基础药学系。
²美国马萨诸塞州波士顿市波士顿大学医学院精神病学药理学和实验治疗学系。

PMID： 28059785
预防性维修识别码：项目编号：5466167
内政部： 10.3233/JAD-160800

摘要

阿尔茨海默病（AD）小鼠模型的研究结果表明，胰淀素治疗改善了AD病理学，增强了淀粉样β（Aβ）脑对血液的清除；然而，这一机制尚未得到研究。使用Tg2576 AD小鼠模型，单次腹腔注射胰淀素可显著提高aβ血清水平，胰淀素受体拮抗剂AC253可消除该作用，表明胰淀素效应可能由其受体介导。随后的机理研究表明，胰淀素增强了Aβ在血脑屏障（BBB）细胞模型中的转运，当胰淀素受体被两种胰淀素拮抗剂和胰淀素接收器Ramp3的siRNA敲低抑制时，这种作用被消除。为了解释这一发现，我们评估了胰淀素对BBB表达的Aβ转运蛋白的影响。研究结果表明，经胰淀素处理的细胞在质膜部分诱导LRP1表达，LRP1是参与脑aβ流出的主要受体，表明LRP1从细胞质池内移位。膜组分中LRP1的增加至少可以部分解释Aβ在BBB中的吸收和转运增强。总之，我们的研究结果表明，胰淀素通过诱导LRP1亚细胞易位到BBB内皮细胞质膜，从而通过胰淀素受体诱导Aβ脑血液清除。

关键词：阿尔茨海默病；LRP1；胰淀素；淀粉样蛋白-β；血脑屏障。

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数字

图1
胰淀素激发改变Aβ血清水平，这种作用被胰淀素受体拮抗剂阻断。在用胰淀素进行激发实验之前，小鼠接受基线抽血，然后每天腹腔注射AC253或PBS治疗3天(n个=每组4个）。第三次注射24小时后，对每只小鼠进行抽血，然后单次腹腔注射胰淀素作为挑战。激发24小时后，进行最后抽血。采集所有血样，血清内源性人类Aβ水平₄₀（A），或Aβ₄₂（B）进行了测量。数据表示为平均值±S.E.M(n个＝4，^***第页与注射前和PBS治疗组相比<0.001；ns=与注射前组和注射AC253组相比无显著性差异）。

图2
胰淀素运输*在体外*BBB模型。A）添加到基底外侧的胰淀素通过*在体外*BBB模型从基底外侧到顶端（B→A）侧面。B）添加到心尖侧的胰淀素跨血管转运的浓度依赖性增加*在体外*从心尖到基底外侧的BBB模型（B→A）侧面。C）胰淀素转运比（A→提单→A） ●●●●。数据表示为平均值±S.E.M(n个= 5,^**第页<0.01，从A转运胰淀素→B与B相比→A） ●●●●。

图3
用胰淀素处理bEnd3细胞可提高细胞内Aβ水平。A）累积摄入¹²⁵I-Aβ₄₀在bEnd3细胞中与0、5或10μM的胰淀素共同孵育后。B）累积摄入¹²⁵I-Aβ₄₀在bEnd3细胞中与胰淀素共孵育后，加入或不加入5μM AC187或10μM AC253，胰淀素受体拮抗剂。C）的降级¹²⁵I-Aβ₄₀bEnd3细胞暴露于0.05–5μM胰淀素30分钟后，使用TCA沉淀分析。数据表示为平均值±S.E.M(n个= 6,^*第页< 0.05,^**第页< 0.01,^***第页<0.001，ns=与胰淀素处理的细胞相比不显著）。

图4
bEnd3细胞中的Ramp3敲除。A） bEnd3细胞中Ramp3 siRNA敲除的代表性凝胶图像和通过密度分析进行的条带定量。转染后4小时的RT-PCR显示了Ramp3敲除的效率。M、 DNA大小标记。B）累积摄入¹²⁵I-Aβ₄₀用siRNA转染Ramp3敲低bEnd3细胞4小时后，再进行胰淀素处理。数据表示为平均值±S.E.M(n个= 3,^**第页< 0.01,^***第页与对照或胰淀素处理的细胞相比<0.001）。

图5
向两侧添加胰淀素*在体外*BBB模型增强了Aβ从基底外侧向心尖侧的转运（B→A） ●●●●。运输商（TQ）增加倍_B类→A类)125I-Aβ₄₀45分钟后，在心尖侧（A）或基底侧（B）加入0.05至5μM的胰淀素。C）在有或无AC187（0.05–5μM）的心尖侧添加胰淀素（1μM）对TQ的影响_B类→A类属于¹²⁵I-Aβ₄₀数据表示为平均值±S.E.M(n个=4，在A和B数据中与对照组进行比较；^*第页< 0.05;^**第页< 0.01; ns=不显著）。

图6
普兰林肽处理bEnd3细胞可提高细胞内Aβ水平。A）累积摄入¹²⁵I-Aβ₄₀在bEnd3细胞中与0、0.1、0.25或1.0μM的普拉姆林肽共同孵育后。B）运输商（TQ）增加倍_B类→A类)第页，共页¹²⁵I-Aβ₄₀45分钟后，在心尖侧加入0.01至0.25μM的普拉姆林肽。数据表示为平均值±S.E.M(n个= 6,^*第页< 0.05,^***第页< 0.001).

图7
胰淀素处理导致LRP1从细胞质池转移到bEnd3细胞的质膜。A）来自全细胞裂解液和膜分离蛋白的LRP1蛋白的代表性western blot，以及来自总细胞裂解液或膜分离蛋白LRP1/肌动蛋白的标准化蛋白表达的图形表示。B）典型的蛋白质印迹显示AC187（5μM）抑制淀粉样蛋白诱导的LRP1易位。数据表示为平均值±S.E.M(n个= 4;^**第页<0.01，ns=与对照组相比不显著）。

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