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.2016年12月；14(6):5556-5566.
doi:10.3892/mmr.2016.5954。 Epub 2016年11月18日。

调节性T细胞在小鼠创伤性脑损伤模型中表现出神经保护作用

Yunhu余 1, 方曹 2, 岐山然 三, 孙小川 1
附属公司

调节性T细胞在创伤性脑损伤小鼠模型中表现出神经保护作用

Yunhu余等。 分子医学代表. 2016年12月.

缩回

摘要

创伤性脑损伤（TBI）是一个主要的健康和社会经济问题，因为它与世界各地的高死亡率和发病率有关。据报道，调节性T细胞（Tregs）可减少多种疾病的炎症反应，包括重症肌无力、病毒性心肌炎和脑梗死。本研究探讨了Tregs在TBI小鼠模型中介导神经保护作用的作用。最初，通过流式细胞术和ELISA测定Treg水平，并在中度TBI的控制性皮质撞击（CCI）模型和假手术组之间进行比较。然后，分别上调（注射）和下调（耗尽）Tregs的数量，以阐明Tregs在炎症反应和神经功能缺陷情况下的作用，以及因此对小鼠TBI预后的影响。在以下五个组中，还测量了血液和脑组织中促炎细胞因子[肿瘤坏死因子（TNF）‑α、白细胞介素（IL）‑1β、IL‑6）]和抗炎细胞因子[白细胞介导素‑10、转化生长因子（TGF）−β]的表达：小鼠接受盐水注射，小鼠经历Treg耗竭，小剂量（SD Tregs，1.25x105）和接受不同剂量Tregs的小鼠：使用ELISA和PCR，中等剂量（MD Tregs（2.5x105））和大剂量（LD Treg（5x105。对Tregs和小胶质细胞进行共培养，以评估促炎细胞因子的表达，并观察两种细胞之间的相互作用。通过western blot分析评估Tregs对JNK‑NF‑κB通路的调控模式。TBI小鼠组在TBI后第3天Treg水平显著降低（P<0.05）。在TBI小鼠模型中，促炎性细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）的表达增强，而抗炎性细胞因子的表达降低（P<0.05）。Tregs对炎症反应具有抑制作用。与SD和LD组相比，MD组的小胶质细胞激活受到明显抑制。MD组ERK1/2、JNK1/2/3和NK‑κB的表达显著下调。结果表明，Tregs具有显著的神经保护作用，可抑制小鼠TBI损伤后的促炎症反应并促进组织修复，特别是通过阻断JNK‑NF‑κB通路。研究结果表明，Tregs可能参与TBI的神经治疗方法。

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数字

图1。
图1。
创伤性脑损伤（TBI）诱导第3天时，Tregs的百分比显著降低。TBI诱导后1、3和7天的Treg浓度分析。（A）CD25的流式细胞术分析+CD4细胞+假手术组细胞；（B） CD25型+CD4细胞+TBI组细胞；（C） 福克斯P3+CD4细胞+假手术组细胞；（D） 福克斯P3+CD4细胞+TBI组的细胞结果显示，在TBI诱导后第3天，Tregs的百分比显著降低。
图2。
图2。
创伤性脑损伤（TBI）后第3天抗炎细胞因子表达增加。（A） TBI形成后不同天的转化生长因子（TGF）-β水平。（B） 白细胞介素（IL）-10在TBI发生后不同时间的水平*P<0.05。
图3。
图3。
创伤性脑损伤（TBI）后第3天抗炎细胞因子的RNA表达增加。qPCR分析显示，促炎性细胞因子[肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β、IL-6]的表达在TBI诱导后第1天显著增强（P<0.05），随后逐渐降低*P<0.05。
图4。
图4。
增强小鼠脑组织切片中FoxP3的检测。FoxP3的IHC染色显示，两个创伤性脑损伤组、对侧和同侧的FoxP2表达均显著增加，与假脑组织切片中的水平不同。
图5。
图5。
增强Iba1的活化+小鼠脑组织切片中的细胞（小胶质细胞）。（A） Iba1的百分比+创伤性脑损伤（TBI）后细胞随时间的变化；（B） Iba1的IF图像+细胞（绿色荧光），DAPI核染色（蓝色荧光）复染*P<0.05。
图6。
图6。
从小鼠脾脏中分离出Tregs后的纯度。（A） FSC与SSC对比显示Tregs纯化前脾脏中的整个细胞群。（B） 单个CD4阳性脾细胞分离分析。（C） 分离脾细胞CD4和CD25双重阳性分析。
图7。
图7。
诱导创伤性脑损伤（TBI）后，接受外源性Treg细胞的小鼠的Tregs水平增加。流式细胞术图显示（A）接受盐水注射的TBI组Treg的数量，（B）Treg耗竭的TBI小组Treg数量，（C）接受小剂量Tregs注射的TBI-小组Tregs数量，（D）接受中等剂量Treg注射的TBI/小组Treg数量，（E）TBI组接受高剂量Treg注射的Treg数量。SD，小剂量；MD，中等剂量；LD，大剂量。
图8。
图8。
外伤性脑损伤诱导后，接受外源性Treg细胞的小鼠中活化的小胶质细胞减少。（A） 免疫荧光图像显示各组动物脑组织中激活的小胶质细胞（绿色荧光）数量：生理盐水、FoxP3缺失和Tregs处于小、中、高水平。（B） 各组小鼠在24和72小时SD时激活的小胶质细胞数量，小剂量；MD，中等剂量；LD，大剂量。
图9。
图9。
TBI诱导后，接受外源性Treg细胞的小鼠的抗炎细胞因子水平增加，促炎细胞因子水平降低。ELISA分析表明，（A）肿瘤坏死因子（TNF）-α，（B）白细胞介素（IL）-1β，（C）IL-6，（D）转化生长因子（TGF）-β和（E）的表达不同小鼠组中的IL-10*P<0.05，**P<0.01。SD，小剂量；MD，中等剂量；LD，大剂量。
图10。
图10。
在创伤性脑损伤诱导后，接受外源性Treg细胞的小鼠中抗炎细胞因子的转录水平增加，促炎细胞因子的转录水平降低。qPCR分析显示不同小鼠组中（A）肿瘤坏死因子（TNF）-α、（B）白细胞介素IL-1β、（C）IL-6、（D）转化生长因子（TGF）-β和（E）IL-10的转录表达*P<0.05，**P<0.01。SD，小剂量；MD，中等剂量；LD，大剂量。
图11。
图11。
Tregs治疗组小鼠的p-erk1/2、p-p38 MAPK、p-NF-κB和p-JNK蛋白表达分别显著降低。（A） 蛋白质印迹分析显示p-Erk1/2、p-JNK、p-NF-κB和p-p38 MAPK的蛋白表达。（B） 定量不同小鼠组中p-Erk1/2、p-JNK、p-NF-κB和p-p38 MAPK的蛋白水平*P<0.05。SD，小剂量；MD，中等剂量；LD，大剂量。
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