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比较研究
.2016年12月23日；291(52):26850-26859.
doi:10.1074/jbc。M116.754762。 Epub 2016年11月14日。

生理和病理条件下细胞外信号调节激酶1/2对过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅活化因子-1α的快速肾调节

贾斯汀·科利尔 1, 瑞安·M·惠特克 1, 斯科特·特埃布伦 2, 瑞克·施奈尔曼（Rick G Schnellmann） 三 4
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比较研究

生理和病理条件下细胞外信号调节激酶1/2对过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅活化因子-1α的快速肾调节

贾斯汀·科利尔等。 生物化学杂志. .

摘要

先前的研究表明，细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）在细胞损伤过程中直接抑制线粒体功能。我们评估了ERK1/2在过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅活化因子-1α（PGC-1α）基因表达中的作用，该基因是线粒体功能的主要调节器。在肾皮质和原代肾细胞培养的生理条件下，强效和特异性MEK1/2抑制剂曲美替尼迅速阻断ERK1/2磷酸化，降低细胞溶质和核FOXO3a/1磷酸化，增加PGC-1α基因表达及其下游线粒体生物生成（MB）靶点。表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂厄洛替尼阻断ERK1/2磷酸化，增加PGC-1α基因表达，类似于曲美替尼治疗，通过ERK1/2将EGFR激活和FOXO3a/1失活与PGC-1β和MB的下调联系起来。曲美替尼预处理可阻断缺血/再灌注肾损伤后早期ERK1/2磷酸化，并减弱PGC-1α及其下游靶基因的下调。这些结果表明，ERK1/2在生理和病理条件下通过一种新的途径EGFR/ERK1/2/FOXO3a/1/PGC-1α快速调节线粒体功能。因此，ERK1/2通过PGC-1α上游调节因子的磷酸化直接下调线粒体功能，随后降低MB。

关键词：FOXO；急性肾损伤；表皮生长因子受体；细胞外信号调节激酶（ERK）；缺血再灌注；肾；线粒体。

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数字

图1。
图1。
ERK1/2抑制增加了PGC-1α和MB mRNA下游靶点的水平。 A类磷酸化ERK1/2的免疫印迹分析(p-ERK1/2型)在RPTC中，对4小时时曲美替尼浓度的增加和10 n暴露时间的增加作出反应米特拉马替尼。车辆，车辆；兆瓦，分子量。B–E类10n处理后1、4和24 h PGC-1α、TFAM、NDUFS1和NRF1的mRNA表达米特拉马替尼。数据表示为平均值±S.E。，n个≥ 5. 不同的上标表示具有统计意义的差异(第页< 0.05).
图2。
图2。
ERK1/2通过独立于RPTC中p38和AKT激酶的FOXO3a磷酸化调节PGC-1α。 A类，10 n后pFOXO3a的代表性免疫印迹米曲美替尼在RPTC中的治疗。第页，磷酸化；车辆，车辆；兆瓦，分子量。B类以β-肌动蛋白为负荷控制，对磷酸化FOXO3a进行密度分析。C类p38和AKT激酶的密度测定分析。D类，细胞核中磷酸化FOXO3a和总FOXO3a的代表性免疫印迹。E类ERK1/2抑制后细胞核中磷酸化FOXO3a的密度分析。数据表示为平均值±S.E。，n个≥ 5. 不同的上标表示具有统计意义的差异(第页< 0.05).
图3。
图3。
EGFR抑制通过阻止RPTC中ERK1/2的激活增加PGC-1αmRNA的表达。 A类，用增加浓度的厄洛替尼治疗后磷酸化ERK1/2的代表性免疫印迹(ErL公司)RPTC中1小时和4小时。第页，磷酸化；车辆，车辆。B类和C类，PGC-1αmRNA表达(B类)和NRF1(C类)4小时后厄洛替尼浓度增加。数据表示为平均值±S.E。，n个≥ 5. 不同的上标表示具有统计意义的差异(第页< 0.05).
图4。
图4。
ERK1/2在生理上调节小鼠肾脏中PGC-1α的表达和蛋白。 A类，小鼠肾皮质经曲美替尼治疗后磷酸化ERK1/2的代表性免疫印迹。第页，磷酸化；兆瓦，分子量。B类在肾皮质用曲美替尼治疗后，PGC-1α和TFAM蛋白的代表性免疫印迹。这个黑线表示同一膜上斑点的拼接。C类曲美替尼给药4h后PGC-1α、NRF1、TFAM和COX 1的mRNA表达。D类和E类，PGC-1α的密度测定分析(D类)和TFAM(E类)曲美替尼后4h的蛋白质。数据表示为平均值±S.E。，n个≥ 5. 不同的上标表示具有统计意义的差异(第页< 0.05).
图5。
图5。
ERK1/2抑制后皮层FOXO1磷酸化和核磷酸化降低。 A类，给药曲美替尼后磷酸化FOXO1和ERK1/2、AKT和p38激酶的代表性免疫印迹。第页，磷酸化；兆瓦，分子量。B类磷酸化FOXO1与总FOXO1.的密度测定分析。C类、磷酸化AKT到总AKT的密度分析，以及曲美替尼治疗后磷酸化p38到总p38的密度分析。D类，小鼠肾皮质经曲美替尼治疗后核磷酸化FOXO1和ERK1/2的代表性免疫印迹。E类在细胞核中ERK1/2被抑制后，对磷酸化FOXO1与总FOXOl进行密度测定分析。F类曲美替尼给药后4小时FOXO1、SOD2和过氧化氢酶的mRNA表达。数据表示为平均值±S.E。，n个≥ 4. 不同的上标表示具有统计意义的差异(第页< 0.05).
图6。
图6。
AKI期间ERK1/2的抑制减弱了血清肌酐的增加，并增加了PGC-1α和TFAM蛋白。 A类IR AKI后磷酸化ERK1/2、总ERK1/2，TFAM和PGC-1α的代表性免疫印迹。第页，磷酸化；兆瓦，分子量。B类IR AKI后3 h肾皮质PGC-1α和NRF1 mRNA表达。C类和D类，PGC-1α的密度分析(C类)和TFAM(D类)3小时IR后的蛋白质。E类，在IR AKI后3 h评估血清肌酐。数据表示为平均值±S.E。，n个≥ 5. 不同的上标表示具有统计意义的差异(第页< 0.05).
图7。
图7。
Erlotinib阻断幼年小鼠和IR后ERK1/2磷酸化，防止PGC-1α和NRF1表达降低。 A类，用厄洛替尼处理小鼠肾皮质4小时后磷酸化ERK1/2的代表性免疫印迹。第页，磷酸化；兆瓦，分子量。B类，当与埃洛替尼处理4小时后的总ERK1/2进行比较时，磷酸化ERK1/2的密度计分析。C类厄洛替尼治疗后4 h小鼠皮层PGC-1α和FOXO1 mRNA表达。D类IR AKI后磷酸化ERK1/2和总ERK1/2以及PGC-1α的代表性免疫印迹。E类在IR AKI 3 h后，比较磷酸化ERK1/2与总ERK1/2的密度分析。F类IR AKI后3h，PGC-1α蛋白与β-肌动蛋白的对比密度分析。G公司IR AKI 3 h后PGC-1α和NRF1的mRNA表达。H（H），在IR AKI后3 h评估血清肌酐。数据表示为平均值±S.E。，n个≥4。不同的上标表示具有统计意义的差异(第页< 0.05).
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