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.2017年3月；24(3):409-420.
doi:10.1038/cdd.2016.135。 Epub 2016年11月18日。

早期果蝇胚胎体内神经干细胞向神经元分化过程中的染色质重塑

叶友琼 1, 李敏（音） 1, 梁谷 1, 陈晓龙 1, 史洁君 1, 张小白 1, 姜慈忠 1
附属公司

早期果蝇胚胎体内神经干细胞向神经元分化过程中的染色质重塑

叶友琼等。 细胞死亡差异. 2017年3月.

摘要

神经元是神经系统的关键组成部分，与多能干细胞（NSC）相区别。染色质重塑在分化过程中起着关键作用。然而，其在体内的表观遗传调控作用尚不清楚。我们在此表明，在果蝇胚胎发育早期，NSC分化为神经元期间，近端启动子和远端增强子中都形成了核小体耗竭区域（NDR）。调控区域的NDR形成涉及核小体转移和驱逐。启动子NDRs中的核小体占有率与基因活性成反比。在分化过程中具有启动子NDR形成的基因丰富了与神经元发育和成熟相关的功能。启动子中的活性组蛋白修饰信号（H3K4me3和H3K9ac）在神经元中以两种模式获得：从头建立到高水平或从NSC中的现有水平增加。与这两种模式相对应的基因集具有不同的神经元相关功能。增强子和启动子中H3K27ac和H3K9ac信号的动态变化协同抑制与神经干或祖细胞相关的多能性相关的基因，上调与神经元投射形态发生、神经元分化等相关的基因。我们的结果为在体神经元发育过程中染色质重塑提供了新的见解，并为其他谱系规范的表观遗传调控机制研究奠定了基础。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
图1
神经细胞核的亲和纯化D类嗜红细胞增多症 黑腹食肉动物使用INTACT系统。INTACT引入果蝇属基因组anNTF公司由3xFLAG、BLRP（生物素连接酶识别肽，BirA的首选底物）、mCherry和RanGap组成的基因（在细胞质和外核膜中表达）。这个NTF公司基因在神经元特异性基因的控制下表达(埃拉夫)启动程序。(一)三个纯化的细胞核结合到一个抗击标记的珠（大圆圈）上。比例尺：10 μ米(b条)固定阶段15胚胎中mCherry（红色）表位和内源性Elav（绿色）表达的检测(Elav-Gal4号机组>无人机-NTF). 比例尺：30 μ米(c（c）)在纯化的神经元细胞核中，神经元特异性基因的表达水平显著高于其他组织特异性基因。全部P（P）-值<0.01（Wilcoxon秩和检验）。(d日)热图显示启动子区核心HMs的分布（±1 纯化的神经元细胞核中不同组织特异性基因。基因按照每个组织内的表达水平进行递减排序
图2
图2
神经干细胞向神经元分化过程中基因表达的变化。(一)散点图显示神经干细胞和神经元的基因表达谱。值得注意的是，DEG以颜色表示。绿色和红色圆点分别是神经元中下调和上调的基因。DEG的数量显示在角落里。NSC和神经标记基因(Sca公司和埃拉夫)已标记。(b条)读取基因表达水平的密度分布Sca公司和埃拉夫. (c（c）)神经元中DEG上调的GO术语显著丰富。每组颜色条代表GO术语簇
图3
图3
核小体景观变化。(一)饼图显示了固定核小体的部分、核小体移位、丢失和获得。固定核小体在神经干细胞和神经元中共享相同的位置。移位核小体包括NSC和重叠20个神经元的核小体对 bp或以上。核小体的丢失和获得由其余的核小体组成。(b条)不同基因组特征中核小体增益和丢失的富集。核小体在启动子中的富集程度等于启动子中核小体的数量，由启动子的长度归一化。基因区和基因间区的计算方法相同。(c（c）)两种细胞类型中核小体位置相对于TSS的分布。到TSS的距离以10 bp的间隔进行装箱，然后将每个箱子中的核小体读取计数归一化为以百万计的唯一映射读取总数，最后使用三个箱子的移动平均值将其绘制为平滑分布。(d日)启动子NDR中的核小体占有率（−200和+50 神经干细胞、神经元和其他组织特异性基因中的bp至TSS）(**P（P）<0.01，Wilcoxon秩和检验）。其他组织分别包括图1c中的所有非神经元组织和补充图S1B中的非NSC组织。(e（电子）)神经元中启动子NDR基因的GO术语显著丰富。(（f）)核小体模糊性相对于TSS的分布。模糊度测量核小体定位的离域性，该离域性被计算为有助于核小体位置的所有读取坐标的标准偏差
图4
图4
启动子区HM动力学。(一)神经干细胞中HM状态定义的每一类启动子的计数改变为神经元中的其他类别。(b条)包含至少一个HM的启动子中HM折叠变化的聚类视图⩾2。(c（c）). 四个簇中的基因(b条)在神经干细胞和神经元之间有显著差异表达(**P（P）<0.01，吨-测试）。(d日)大大丰富了四类推广人的GO-BP术语(b条). (e（电子）)基因集“神经系统过程”启动子中从神经干细胞到神经元的现有H3K4me3和H3K9ac信号增加（GO:0050877）。(（f）)HM动力学轨迹图和样本基因的一致表达变化Bchs公司的(e（电子）). (克)从头开始基因集“神经冲动传递”启动子中神经元从神经干细胞获得H3K4me3和H3K9ac（GO:0019226）。(小时)HM动力学轨迹图和样本基因的一致表达变化同步的(克)
图4
图4
启动子区HM动力学。(一)神经干细胞中HM状态定义的每一类启动子的计数改变为神经元中的其他类别。(b条)包含至少一个HM的启动子中HM折叠变化的聚类视图⩾2。(c（c）). 四个簇中的基因(b条)在神经干细胞和神经元之间有显著差异表达(**P（P）<0.01,吨-测试）。(d日)大大丰富了四类推广人的GO-BP术语(b条). (e（电子）)从神经干细胞到基因集“神经系统过程”启动子中神经元的现有H3K4me3和H3K9ac信号增加（GO:00050877）。(（f）)HM动力学轨迹图和样本基因的一致表达变化Bchs公司的(e（电子）). (克)从头开始基因集“神经冲动传递”启动子中神经元从神经干细胞获得H3K4me3和H3K9ac（GO:0019226）。(小时)HM动力学轨迹图和样本基因的一致表达变化同步的(克)
图5
图5
增强子中的染色质重塑。(一)神经干细胞中HM状态定义的每类增强子向神经元中其他类别变化的统计汇总。(b条)神经元增强子内NDR侧翼区域的核小体组织。左热图显示核小体占据±1的聚集视图 神经元增强子中以NDR为中心的kb区域。右曲线图显示了神经元增强器中NDR中核小体复合分布到被驱逐核小体中点的情况。(c（c）)神经元中选定基因增强子中驱逐核小体的ChIP-qPCR验证(**P（P）<0.01，吨-测试）(d日)与三组增强子相关的基因表达水平(b条) (**P（P）<0.01,吨-测试）。(e（电子）)增强子和促进剂中的协同HM变化。上调的基因增加了En的表达水平。神经元中K27ac信号增加。下调基因降低了En的表达水平。神经元中K27ac信号减少。基因按对数降序排列 En的2-转化倍数变化。K27交流。前缀En表示增强子，Pro表示启动子。(（f）)中上调（粉红色）和下调（绿色）基因的丰富GO术语(e（电子）)
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