Pulmonary Vasculopathy Associated with FIGF Gene Mutation

doi:10.1016/j.ajpath.2016.09.008

案例报告

.2017年1月；187(1):25-32.

doi:10.1016/j.ajpath.2016.09.008。 Epub 2016年11月12日。

与FIGF基因突变相关的肺血管病

附属公司

¹马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院波士顿儿童医院肺内科。
²马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布里格姆女子医院肺和危重病护理科。
^三马萨诸塞州波士顿哈佛医学院波士顿儿童医院遗传学和基因组学部。
⁴马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布里格姆女子医院血液科。
⁵马萨诸塞州波士顿哈佛医学院生物化学和分子药理学系。
⁶马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院波士顿儿童医院病理科。
⁷马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布里格姆女子医院肺和危重病护理科。电子地址：sel-chemaly@partners.org。

PMID： 27846380
预防性维修识别码： 225300菲律宾比索
内政部： 2016年10月10日/j.ajpath.2016.09.008

案例报告

与FIGF基因突变相关的肺血管病

埃文·贝利等。美国病理学杂志. 2017年1月.

.2017年1月；187(1):25-32.

doi:10.1016/j.ajpath.2016.09.008。 Epub 2016年11月12日。

附属公司

¹马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院波士顿儿童医院肺内科。
²马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布里格姆女子医院肺和危重病护理科。
^三马萨诸塞州波士顿哈佛医学院波士顿儿童医院遗传学和基因组学部。
⁴马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布里格姆女子医院血液科。
⁵马萨诸塞州波士顿哈佛医学院生物化学和分子药理学系。
⁶马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院波士顿儿童医院病理科。
⁷马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布里格姆女子医院肺和危重病护理科。电子地址：sel-chemaly@partners.org。

PMID： 27846380
预防性维修识别码： 225300菲律宾比索
内政部： 2016年10月10日/j.ajpath.2016.09.008

摘要

血管内皮生长因子（VEGF）-D能够分别通过VEGF受体（VEGFR）-2和VEGFR-3的信号传导诱导血管生成和淋巴管生成。编码VEGF-D的FIGF（c-fos诱导生长因子）基因突变以前没有报道过。我们描述了一名年轻男性，其X染色体基因FIGF（c.352 G>a）发生半合子突变，与儿童早期呼吸衰竭相关。组织学上，肺动脉和肺静脉扩张。该突变导致VEGF-D蛋白118位残基的缬氨酸被蛋氨酸取代。由此产生的突变蛋白增加了二聚体，诱导了VEGFR-2信号的升高，并导致体内异常血管生成。我们的观察结果描述了一种新的先天性弥漫性肺病亚型，提供了组织学相关性，并支持VEGF-D在肺血管发育和体内平衡中的关键作用。

PubMed免责声明

数字

图1
组织学发现*FIGF公司*突变。答：肺动脉表现为扭曲和扩张，呈现袋状外观（苏木精和伊红染色）。**B类：**弹性组织染色显示其不规则轮廓。**抄送：**低倍镜显示扩张的肺静脉和不明显的肺泡结构。**医生：**经常出现呼吸道神经内分泌细胞（突触素染色显示为棕色），单个或成簇出现。**电子邮箱：**在一名肺血管正常的对照患者（一名2岁男孩的肺切除标本，患有未经治疗的良性肺肿瘤）中，肺动脉小于相应的支气管；它们缺乏曲折性，在剖面上不起伏。原始放大倍数：×200(A类,B类、和天); ×20 (C类); ×100 (E类).

图2
患者肺部和外周血中VEGF-D的表达。答：经抗VEGF-D抗体染色的肺楔形活检组织显示，肺泡巨噬细胞和气道上皮细胞中VEGF-D表达正常。**B类：**年龄匹配对照组的肺组织显示出类似的VEGF-D分布。**抄送：**同位素控制。外周血单个核细胞对VEGF-D抗体呈免疫反应(天，低功率；E类，高功率）。**传真：**同位素控制。n个= 1 (A类和**C–F类**);n个=5(B类). 比例尺：100μm(**A–C**); 20微米(**D–F型**).

图3
非突变VEGF-D和VEGF-D-的作用^V118M型.A类：VEGF-D受体的两个分子位于2XV7的晶格中，具有广泛的二聚体界面，其表面积为2370μl².插入：特写**装箱区域**在与Val 118的二聚体界面上，紧邻调节二聚体相互作用的其他残基。B类：表达VEGF-D的结构^V118M型或非突变VEGF-D转染人胚肾293（HEK293）细胞。通过Western blot验证VEGF-D蛋白的表达。**左侧面板**：在还原条件下，非突变和VEGF-D^V118M型以全长形式存在于稳定转染细胞的裂解液中。在非突变和突变的VEGF-D质粒转染HEK293细胞的细胞培养上清液中，发现了两种形式的VEGF-D：在C末端区域（上部带）和VEGF同源域（VHD；下部带）裂解的VEGF-D。在非还原条件下，VEGF-D^V118M型与非毛蛋白相比，在细胞培养物中上清液形成明显更多的二聚体。**右侧面板：**VHD二聚体/VHD单体比率的量化。C类：人脐静脉内皮细胞与来自稳定转染的HEK293细胞系的浓缩条件培养基孵育，该细胞系含有等量的非突变和VEGF-D^V118M型（最终VEGF-D浓度，1μg/mL）。**左侧面板：**30分钟后检测VEGFR-2和VEGFR-3的磷酸化。中部和**右侧面板：**分别量化p-VEGFR-2/总VEGFR-2和p-VEGFR3/总VEGFR-3的比率。人肺淋巴管内皮细胞增殖试验(天)主动脉内皮细胞；E类)用含有等量非突变和VEGF-D的稳定转染HEK293细胞系的浓缩条件培养基处理^V118M型（最终VEGF-D浓度，1μg/mL）。数据代表三个独立实验的结果。F类：用对照siRNA或VEGFR-2 siRNA转染HAEC 48小时，然后用含有等量非突变和VEGF-D的稳定转染HEK293细胞系的浓缩条件培养基培养HAEC^V118M型（最终VEGF-D浓度，1μg/mL）。**左侧面板：**Western blotting证实了siRNA介导的VEGFR-2敲除的效率。**右侧面板：**在使用非突变或VEGF-D治疗后的指定时间点测定细胞增殖^V118M型数据代表至少三个独立实验。数据为平均值±SEM(**D–F型**).^∗*P（P）* < 0.05,^∗∗*P（P）*<0.01，以及^∗∗∗*P（P）* < 0.001 (t吨-测试或单向方差分析（视情况而定）；^†*P（P）* < 0.05,^†††*P（P）*<0.001（通过单向方差分析，对照与用非突变VEGF-D处理的VEGFR-2 siRNA转染的细胞相比）；^‡‡*P（P）* < 0.01,^‡‡‡*P（P）*<0.001（对照组与经VEGF-D处理的VEGFR-2 siRNA转染细胞^V118M型).

图4
体内非毛细胞VEGF-D和VEGF-D的血管生成作用^V118M型.答：与抗磷酸化VEGFR-2抗体的反应显示受试者的磷酸化VEGR-2染色增强(**左侧面板**)与对照肺相比(**右侧面板**). 细胞核用苏木精染色。B类：装有浓缩条件培养基的过滤盘，培养基来自未经转染的人类胚胎肾293（HEK293）细胞或2.5μg非突变或VEGF-D^V118M型将来自HEK293的稳定细胞系置于10日龄鸡胚的鸡胚绒毛异基因膜（CAMs）上，48小时后收集。滤盘和所附CAM的代表性显微照片显示，VEGF-D存在时血管口径和扭曲度增加^V118M型.抄送：血管面积的量化(**左侧面板**)，分支点(**中间面板**)，和容器直径(**右侧面板**).^∗∗*P（P）* < 0.01,^∗∗∗*P（P）*<0.001（通过单向方差分析）。比例尺：100μm(A类); 1毫米(B类).

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