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.2016年12月；38(6):1661-1672.
doi:10.3892/ijmm.2016.2794。 Epub 2016年11月2日。

Bergapten通过调节骨保护素基因敲除小鼠PI3K/AKT、JNK/MAPK和NF-κB信号通路对糖尿病相关性骨质疏松症的抑制作用

李雪菊 1, 朱哲（Zhe Zhu） 1, 韩思林 1, 张子龙 1
附属公司

Bergapten通过调节骨保护素基因敲除小鼠PI3K/AKT、JNK/MAPK和NF-κB信号通路对糖尿病相关性骨质疏松症的抑制作用

李雪菊等。 国际分子医学杂志. 2016年12月.

摘要

糖尿病是一种严重的代谢紊乱，对人类健康构成全球威胁。据估计，已有5000多万人受到糖尿病的影响。目前，糖尿病相关性骨质疏松症因其在老年人中的高发病率而成为研究热点。骨保护蛋白作为预防骨质疏松症的重要蛋白，已被证明是抑制骨质疏松症发生的关键。因此，骨保护素功能的丧失可能会促进骨质疏松症的发展。佛手柑（Bergapten）是从佛手柑橘精油、其他柑橘类精油和葡萄柚汁中分离出来的一种天然抗炎和抗肿瘤药物，已被证明具有缓解多种代谢紊乱的能力。鉴于这些发现，在本研究中，我们使用高脂肪饮食构建了糖尿病相关骨质疏松症小鼠模型，并使用骨保护素基因敲除小鼠构建了糖尿病相关性骨质疏松症的小鼠模型。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）、qPCR、western blot分析、免疫组化、H&E染色、油红O染色、Masson染色等生化分析方法，评价糖尿病相关性骨质疏松症发生的相关信号通路。我们还研究了骨保护素在这些途径激活和骨质疏松症发展中的作用，以及佛手柑对糖尿病相关骨质疏松症的保护作用和相关信号通路的激活。我们的结果显示，在糖尿病相关性骨质疏松症中，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT、c-Jun N-末端激酶（JNK）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子-κB（NF-κB）信号通路被激活，相关指标的表达水平增加。同时，骨保护素敲除进一步促进了这些途径的激活。相比之下，佛手瓜素的作用与骨保护素相似。佛手瓜肽能够显著抑制RANKL-RANK信号转导，抑制PI3K/AKT、JNK/MAPK和NF-κB信号通路的激活，从而保护小梁结构，减少破骨分化。

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图1
图1
在患有糖尿病相关骨质疏松症（DO）的小鼠和患有DO和骨保护素（OPG）-KO的小鼠中，Bergapton抑制糖尿病诱导的全身炎症和代谢紊乱。（A） 佛手柑的化学结构。（B） 血糖水平的胰岛素耐受性试验（ITT）。（C） 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）检测血糖水平。（D） 脂质代谢指标的生化分析。（E） ELISA检测白细胞介素（IL）-2、IL-4、IL-6、IL-1和IL-1β蛋白表达。（F） ELISA检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素（IFN）-γ、IL-17和IL-10蛋白表达。（G） 油红O染色用于分析喂食高脂肪饮食的小鼠的肝组织。#p<0.05，##p<0.01，###与正常组相比p<0.001；*与DO和DO+OPG（−/−）组相比，p<0.05。
图2
图2
骨保护素（OPG）基因敲除对糖尿病相关骨质疏松症（DO）的影响。（A） 正常、DO、DO+OPG-KO、DO+10mg/kg卑尔根（BP）和DO+20mg/kg BP组小鼠骨体积分数（BV/TV）分析。（B） 正常、DO、DO+OPG-KO、DO+10mg/kg BP和DO+20mg/kg BPs组小鼠小梁厚度（Tb.Th）分析。（C） 正常、DO、DO+OPG-KO、DO+10mg/kg BP和DO+20mg/kg BPs组小鼠骨小梁数（Tb.N）分析。##p<0.01和###与正常组相比p<0.001；*p<0.05；+p<0.05，++p<0.01和+++p<0.001。（D） X射线扫描测定骨密度。图像中的箭头表示骨矿物质密度。
图3
图3
高脂饮食诱导糖尿病相关骨质疏松症（DO）小鼠骨结构分析。（A） Masson染色用于小梁骨分析。箭头表示小梁数。（B） 苏木精和伊红（H&E）染色用于骨结构分析。箭头表示骨骼结构。（C） Masson染色用于骨胶原结构分析。箭头表示骨胶原蛋白结构。##p<0.01和###与正常组相比p<0.001；*p<0.05；+p<0.05和++p＜0.01。
图4
图4
高脂饮食诱导糖尿病相关骨质疏松症（DO）小鼠PI3K/AKT、JNK/MAPK、NF-κB和VEGF表达的免疫组织化学分析。（A） 正常、DO、DO+OPG-KO和DO+20mg/kg佛手柑（BP）组小鼠磷酸化JNK、AKT和IκBα的表达水平。
图5
图5
在患有高脂饮食诱导的糖尿病相关骨质疏松症（DO）以及DO和OPG-KO的小鼠中，骨保护素（OPG）基因敲除可促进核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活。RANKL、RANK、TAK1、NIK、IKKα、IKKβ、IκBα和TRAF6 mRNA表达水平的（A–H）qPCR。（一） NF-κB信号通路相关指标蛋白表达的Western blot分析。#p<0.05和##与正常组相比p<0.01。
图6
图6
在患有高脂饮食诱导的糖尿病相关骨质疏松症（DO）以及DO和OPG-KO的小鼠中，骨保护素（OPG）基因敲除可促进JNK/MAPK信号通路的激活。（A和B）TRAF6和JNK1的mRNA表达水平的qPCR。（C） JNK1/2蛋白表达的Western blot分析。#p<0.05和##与正常组相比p<0.01。
图7
图7
在患有高脂饮食诱导的糖尿病相关骨质疏松症（DO）以及DO和OPG-KO的小鼠中，骨保护素（OPG）基因敲除可促进AKT/mTOR信号通路的激活。PI3K和AKT mRNA表达水平的（A和B）qPCR。（C–E）AKT/mTOR蛋白表达的Western blot分析。#p<0.05和##与正常组相比，p＜0.01。
图8
图8
在高脂饮食诱导糖尿病相关骨质疏松症（DO）小鼠和DO+OPG-KO小鼠中，Bergapten抑制核因子-κB（NF-κB）、JNK/MAPK和AKT/mTOR信号通路的激活。（A） 骨表面结构的电子显微镜分析。箭头表示破骨细胞的激活。（B-F）佛手柑素（BP）对核因子κB（NF-κB）通路抑制作用的Western blot分析。BP对JNK/MAPK通路抑制作用的（G和H）Western blot分析。BP对AKT/mTOR通路抑制作用的（I–K）Western blot分析。##与正常组比较p<0.01；*p<0.05和**与DO和DO+OPG（−/−）组相比，p<0.01。
图9
图9
骨保护素（OPG）在糖尿病相关性骨质疏松症（DO）中作用的可能分子机制以及佛手瓜素（BP）对核因子-κB（NF-κB）、JNK/MAPK和AKT/mTOR信号通路激活的抑制作用。
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