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.2017年1月1日；312（1）：R62-R73。
doi:10.1152/ajpregu.00146.2016。 Epub 2016年11月9日。

哌唑嗪对糖皮质激素治疗雄性大鼠骨骼肌胰岛素抵抗的代谢作用

艾米丽·邓福德 1, 埃林·曼德尔 1, 塞皮德·莫哈杰里 1, 塔拉·L·哈斯 1, 迈克尔·C·里德尔 2
附属公司

哌唑嗪对糖皮质激素治疗雄性大鼠骨骼肌胰岛素抵抗的代谢作用

艾米丽·邓福德等。 美国生理学杂志Regul Integr Comp Physiol. .

摘要

高剂量糖皮质激素（GC）可导致骨骼肌萎缩、胰岛素抵抗和肌肉毛细血管减少。确定治疗方法，以防止或逆转GC长期升高引起的毛细血管稀疏和代谢恶化，将对治疗有益。长期服用哌唑嗪，一种α1-肾上腺素能拮抗剂，在健康啮齿类动物中增加骨骼肌毛细血管化，最近在GC升高和高血糖的啮齿类动物模型中也增加了骨骼肌毛细血管化。本研究的目的是确定在GC暴露增加的啮齿动物模型中，施用哌唑嗪是否会通过哌唑啉介导的毛细血管稀疏来改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。在饮用水中（50 mg/l）向GC治疗或对照大鼠（400 mg皮质酮或蜡丸植入物）提供哌唑嗪7或14天（n=5-14/组）。四组大鼠在第7天和第14天的全身葡萄糖代谢测量值与骨骼肌毛细血管化（C:F）相关。发现个体C:F可以预测胰岛素敏感性（r2=0.4781），但不具有葡萄糖耐量（r2=0.1601），与仅用水相比，哌唑嗪治疗使经皮质酮（Cort）治疗的动物在口服葡萄糖激发期间的胰岛素值降低约三分之一。无论持续时间长短，Cort治疗均会导致显著的糖酵解性骨骼肌萎缩（P<0.05），IRS-1蛋白含量降低（P<0.05。总之，似乎α1-在口服糖耐量试验中，肾上腺素能拮抗剂可改善皮质激素诱导的骨骼肌血管损伤，减少胰岛素分泌，但不能改善直接影响心肌细胞的负面变化，包括肌肉大小和肌肉信号蛋白表达。

关键词：糖皮质激素；胰岛素抵抗；哌唑嗪；骨骼肌；α1-肾上腺素受体。

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数字

图1。
图1。
实验设计示意图。打开第0天，在植入颗粒之前，所有动物都进行了隐静脉皮质酮（Cort）浓度的测量，然后植入蜡或Cort颗粒颗粒，开始使用哌唑嗪或载体治疗第2天.于第7天和第14天，颗粒植入后。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）于第8天在一个通宵禁食以检查1周同时服用Cort和哌唑嗪治疗的效果后，这些动物被安乐死第9天(终点1). 第二轮给动物注射OGTT第12天在每种实验条件下，对一组动物进行胰岛素耐受性试验（ITT）第14天这些动物没有测定血浆皮质酮以确保理想的ITT测试条件。所有第二轮动物于第16天(终点2).
图2。
图2。
口服葡萄糖耐量试验和外源性胰岛素治疗8天后的血糖和胰岛素反应(A类和A类′), 12 (B类,B类′,C类、和C类′）和14天(D类和D类皮质酮和哌唑嗪治疗。在Cort治疗8天和12天后给予OGTT。给Cort处理过的动物饮用水后，在8天的治疗中出现了高度葡萄糖不耐受(P（P）< 0.05);n个= 5. 同时服用哌唑嗪可以改善Cort治疗12天后观察到的糖耐量受损(P（P）< 0.05);n个= 11–14. 经Cort治疗后，整个OGTT的胰岛素水平升高，并在OGTT后30分钟内随着哌唑嗪的摄入而改善(P（P）< 0.05);n个= 11–14. 在共治疗14天后，给一组动物服用ITT，并将其作为血糖浓度随时间变化的百分比进行计算(D类和D类′). 哌唑嗪治疗显著改善了Cort治疗引起的胰岛素不敏感性(P（P）<0.05）；n个=5或6。不共享类似字母的横线表示统计显著性(P（P）<0.05），使用双向方差分析和Bonferroni事后检验(A类′,B类′,C类、′和D类′). #与所有其他组显著不同(P（P）< 0.05). *Cort治疗的主要效果(P（P）< 0.05). **与对照组显著不同(P（P）<0.05）在每个单独的时间点使用Bonferroni事后检验的单向方差分析。所有值均表示为平均值±SE。
图3。
图3。
通过空腹胰岛素水平和口服葡萄糖激发后曲线下胰岛素面积（AUC）测量，毛细血管与纤维比率（C:F）适度预测胰岛素敏感性，而不是通过葡萄糖AUC测量的糖耐量。描述胫骨前（TA）肌内C:F的典型图像(A类)共治疗14天后。个体C:F，葡萄糖AUC(B类)，禁食胰岛素(C类)和胰岛素AUC(D类)绘制同时接受Cort和哌唑嗪治疗14天后的数值，并计算Pearson参数相关性。C： 发现F与葡萄糖耐量无关(第页2=0.1601），但可适度预测胰岛素敏感性(第页2= 0.5783,P（P）< 0.05;第页2= 0.4781,P（P）< 0.05);n个= 7–9. 所有值都是独立的。
图4。
图4。
7天后胫骨前（TA）I、IIa和IIb/x纤维类型的横截面积（CSA）(A类和B类)和14天(C类和D类)同时进行哌唑嗪和皮质酮治疗。无论持续时间长短，Cort治疗都会导致IIb/x纤维显著萎缩(P（P）< 0.01). 在9天后，对照-催乳素动物在所有三种纤维类型中拥有最大的肌肉纤维(P（P）<0.05），共治疗14天后未持续；n个= 5. #与所有其他组显著不同(P（P）< 0.05). *与对照组明显不同(P（P）< 0.01). **与对照组-前列腺素显著不同(P（P）<0.05）使用双向方差分析和Bonferroni事后分析。所有值均表示为平均值±SE。
图5。
图5。
哌唑嗪和皮质酮对FOXO1总量的影响(A类和C类)和IRS-1(B类和D类)7天后的蛋白质含量TA(A类和B类)和14(C类和D类)共治疗天数和胰岛素刺激的丝氨酸-473磷酸化Akt（pSer473) (E类)共同处理14天后趾长伸肌（EDL）中的蛋白质含量。无论方案持续时间如何，Cort治疗都会导致FOXO1含量增加，IRS-1总含量降低，这些损害不受哌唑嗪给药的影响；n个= 5. 胰岛素刺激增加pSer473在两个对照组中，Cort治疗使其变钝，而哌唑嗪则有改善的趋势。不共享类似字母的横条表示统计显著性(P（P）< 0.05). **胰岛素的主要作用(P（P）<0.05），使用双向方差分析和Bonferroni事后分析。所有数值均以平均值±SE表示。
图6。
图6。
描述7天后琥珀酸脱氢酶（SDH）含量的TA代表性横截面(A类和B类)和14天(C类和D类)同时进行哌唑嗪和皮质酮（Cort）治疗。在任一时间点，肌肉氧化能力均不受Cort或哌唑嗪治疗的影响；n个=5或6。Bonferroni事后分析采用双向方差分析。所有值均表示为平均值±SE。
图7。
图7。
7天后苏木精和伊红染色的肝脏代表性图像(A类)和14(B类)天，肝脏油红O染色(C类)和葡萄糖异生酶葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）的蛋白质含量(D类)共治疗16天后。第7天和第14天的Cort治疗均导致肝脏出现空泡沉积，服用哌唑嗪2周后似乎略有改善。Cort治疗16天后，哌唑嗪对改善肝脏中的脂肪积聚没有任何作用。两周的Cort治疗导致肝脏G-6-Pase蛋白含量显著升高，而这不受哌唑嗪摄入的影响；n个= 5–9. 不共享类似字母的横条表示统计显著性(P（P）<0.05）使用双向方差分析和Bonferroni事后分析。所有值均表示为平均值±SE。
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