Ferulic acid attenuated acetaminophen-induced hepatotoxicity though down-regulating the cytochrome P 2E1 and inhibiting toll-like receptor 4 signaling-mediated inflammation in mice

.2016年10月15日；8(10):4205-4214.

2016年eCollection。

阿魏酸通过下调细胞色素P2E1和抑制toll-like receptor 4信号转导的炎症减轻对乙酰氨基酚诱导的肝毒性

袁俊晖¹, 匡戈¹, 穆俊环¹, 姜荣², 李章², Bin Wang（王斌）^三, 靖远丸¹, 龚霞⁴

附属机构

¹重庆医科大学生物化学与分子药理学重庆重点实验室，重庆400016。
²重庆医科大学干细胞与组织工程实验室，重庆400016。
^三重庆医科大学附属第一医院麻醉科，中国重庆400016。
⁴重庆医科大学解剖系，中国重庆400016。

采购管理信息： 27830004
PMCID公司：项目编号：5095313

阿魏酸通过下调细胞色素P2E1和抑制toll-like receptor 4信号转导的炎症减轻对乙酰氨基酚诱导的肝毒性

袁俊晖等。美国翻译杂志. 2016.

.2016年10月15日；8(10):4205-4214.

2016年eCollection。

作者

袁俊晖¹, 匡戈¹, 穆俊环¹, 姜荣², 李章², Bin Wang（王斌）^三, 靖远丸¹, 龚霞⁴

附属机构

¹重庆医科大学生物化学与分子药理学重庆重点实验室，重庆400016。
²重庆医科大学干细胞与组织工程实验室，重庆400016。
^三重庆医科大学附属第一医院麻醉科，中国重庆400016。
⁴重庆医科大学解剖系，中国重庆400016。

采购管理信息： 27830004
PMCID公司：项目编号：5095313

摘要

阿魏酸（FA）是一种富含蔬菜和水果的酚酸，据报道具有抗氧化和抗炎活性。在本研究中，研究了FA对醋氨酚肝毒性小鼠的药理作用及其潜在机制。我们的结果表明，FA预处理以剂量依赖的方式抑制了血清转氨酶的增加，并减轻了对乙酰氨基酚（APAP）暴露小鼠的肝组织病理学异常和肝细胞凋亡。此外，FA还抑制细胞色素P450 2E1（CYP2E1）的表达，提高超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）的活性以及谷胱甘肽（GSH）的含量。此外，FA显著减弱了对乙酰氨基酚诱导的血清肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-1β的生成，抑制了Toll样受体（TLR）4的表达，并抑制了p38有丝分裂原激活（MAPK）和核因子κB（NF-κB）的激活。这些数据表明，FA可以通过下调CYP 2E1的表达和抑制TLR4介导的炎症反应，有效保护APAP诱导的肝损伤。

关键词：阿魏酸；对乙酰氨基酚；细胞色素P450 2E1；肝毒性；toll样受体（TLR）4。

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数字

图1
FA剂量依赖性预处理可抑制APAP诱导的血清转氨酶水平升高。在APAP（350mg/kg）暴露前24小时内，每8小时给小鼠灌胃一次赋形剂或不同浓度的FA（分别为10、30、100mg/kg），每次三次。（A） FA的化学结构。在APAP给药后18 h测定血清ALT（B）和AST（C）的活性。数据表示为平均值±SD，n=6**P（P）*<0.05, ***P（P）*与APAP组相比，<0.01。

图2
FA预处理减轻了APAP攻击小鼠的肝组织学异常和细胞凋亡。在APAP（350 mg/kg）暴露前24 h内，小鼠每8 h口服一次载体或FA（100 mg/kg），共三次，并在APAP给药后18 h采集肝脏样本。A：肝脏切片用苏木精-伊红染色，以评估肝脏病理变化（200倍放大）。B：采用TUNEL（200倍放大倍数）检测肝细胞凋亡。C：测定caspase 3活性。数据表示为平均值±SD，n=6***P（P）*与APAP组相比<0.01。

图3
FA预处理抑制了APAP诱导的小鼠CYP 2E1表达。在APAP（350mg/kg）暴露前24小时内，每8小时给小鼠灌胃一次赋形剂或FA（100mg/kg），共三次，并在APAP给药后18小时采集肝脏样本。用qRT-PCR（A）和western blot（B）检测CYP 2E1在肝脏中的表达。数据表示为平均值±SD，n=6***P（P）*与APAP组相比，<0.01。

图4
FA预处理增加了APAP激发小鼠肝脏中的GSH含量、SOD和CAT活性。在APAP给药后18 h测定肝脏GSH含量（A）、SOD活性（B）和CAT活性（C）。数据表示为平均值±SD，n=6**P（P）*<0.05, ***P（P）*与APAP组相比，<0.01。

图5
FA预处理可降低APAP激发小鼠的血清TNF-α和1L-1β水平。在APAP（350 mg/kg）暴露前24 h内，小鼠每8 h口服一次溶媒或FA（100 mg/kg），共三次，并在APAP给药后18 h收集血清。ELISA法检测血清TNF-α（A）和1L-1β（B）。数据表示为平均值±SD，n=6***P（P）*与APAP组相比，<0.01。

图6
FA预处理抑制了APAP诱导的小鼠TLR4信号的激活。在APAP（350 mg/kg）暴露前24 h内，小鼠每8 h口服一次载体或FA（100 mg/kg），共三次，并在APAP给药后18 h采集肝脏样本。通过蛋白质印迹分析测定肝组织中TLR4、p-IRAK1、p-IκB、p-p38的蛋白水平。

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1. Bernal W，Auzinger G，Dhawan A，Wendon J.急性肝衰竭。柳叶刀。2010;376:190–201.-公共医学
1. James LP、Mayeux PR、Hinson JA。醋氨酚诱导的肝毒性。药物Metab处置。2003;31:1499–1506.-公共医学
1. Jaeschke H，Bajt ML.对乙酰氨基酚诱导肝细胞死亡的细胞内信号传导机制。毒物科学。2006;89:31–41.-公共医学
1. Tujios S，Fontana RJ。药物性肝损伤的机制：从床边到长椅。Nat Rev胃肠病学肝病。2011;8:202–211.-公共医学

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