Epigenetic inactivation of the p53-induced long noncoding RNA TP53 target 1 in human cancer

doi:10.1073/pnas.1608585113

.2016年11月22日；113（47）：E7535-E7544。

doi:10.1073/pnas.1608585113。 Epub 2016年11月7日。

p53诱导的长非编码RNA TP53靶1在人类肿瘤中的表观遗传失活

附属公司

¹癌症表观遗传学和生物学项目（PEBC），Bellvitge生物医学研究所（IDIBELL），L'Hospitalet de Llobregat，08908 Barcelona，Catalonia，Spain。
²西班牙马德里卡洛斯三世Salud Carlos III研究所生物研究中心（CIBER）。
^三西班牙圣地亚哥科波斯特拉15706圣地亚哥大学Complejo Hospitalario内分泌科。
⁴德国海德堡69120号德国癌症研究中心（DKFZ）RNA生物学与癌症部（B150）。
⁵德国海德堡大学医院病理学研究所，邮编：69120。
⁶西班牙马德里28034拉蒙卡哈尔大学医院拉蒙卡加尔生物医学研究所（IRYCIS）实验皮肤病学和皮肤生物学小组。
⁷智利圣地亚哥贝纳多·奥希金斯大学生物纳米技术实验室，邮编：8370854。
⁸西班牙加泰罗尼亚巴塞罗那L'Hospitalet de Llobregat，IDIBELL，Bellvitge大学医院病理科，08907。
⁹加泰罗尼亚肿瘤研究所医学肿瘤科，IDIBEL，L’Hospitalet de Llobregat，08908巴塞罗那，加泰罗尼亚，西班牙。
¹⁰西班牙加泰罗尼亚巴塞罗那08908，IDIBELL，ICO，癌症流行病学研究计划营养与癌症部门。
¹¹东京医学和牙科大学医学和牙科研究生院分子肿瘤学系，日本东京，113-8510。
¹²对抗癌症治疗耐药性计划（ProCURE），ICO，IDIBEL，L’Hospitalet del Llobregat，08908巴塞罗那，加泰罗尼亚，西班牙。
¹³实验病理学实验室（LAPEX），Gonçalo Moniz研究中心，Oswaldo Cruz基金会（CPQGM/FIOCRUZ）和国家热带病科学技术研究所（INCT/DT），40296710萨尔瓦多，巴伊亚，巴西。
¹⁴德国弗莱堡大学医学中心胸外科癌症研究部，弗莱堡79106。
¹⁵弗赖堡大学医学院，德国弗赖堡79106。
¹⁶德国癌症协会（DKTK），79106 Freiburg，Germany。
¹⁷西班牙加泰罗尼亚巴塞罗那L'Hospitalet de Llobregat Bellvitge生物医学研究所癌症表观遗传学和生物学项目（PEBC），08908；mesteller@idibell.cat sguil@idibell.cat。
¹⁸西班牙加泰罗尼亚巴塞罗那，巴塞罗那大学医学院，西班牙巴塞罗那市，邮编08907。
¹⁹西班牙加泰罗尼亚巴塞罗那研究所（ICREA），08010。

PMID： 27821766
预防性维修识别码：项目编号5127373
内政部： 10.1073/pnas.1608585113

p53诱导的长非编码RNA TP53靶1在人类肿瘤中的表观遗传失活

安吉尔·迪亚兹·拉加雷斯等。美国国家科学院程序. 2016.

.2016年11月22日；113（47）：E7535-E7544。

doi:10.1073/pnas.1608585113。 Epub 2016年11月7日。

附属公司

¹癌症表观遗传学和生物学项目（PEBC），Bellvitge生物医学研究所（IDIBELL），L'Hospitalet de Llobregat，08908 Barcelona，Catalonia，Spain。
²西班牙马德里卡洛斯三世Salud Carlos III研究所生物研究中心（CIBER）。
^三西班牙圣地亚哥科波斯特拉15706圣地亚哥大学Complejo Hospitalario内分泌科。
⁴德国海德堡69120号德国癌症研究中心（DKFZ）RNA生物学与癌症部（B150）。
⁵德国海德堡大学医院病理学研究所，邮编：69120。
⁶西班牙马德里28034拉蒙卡哈尔大学医院拉蒙卡加尔生物医学研究所（IRYCIS）实验皮肤病学和皮肤生物学小组。
⁷智利圣地亚哥贝纳多·奥希金斯大学生物纳米技术实验室，邮编：8370854。
⁸西班牙加泰罗尼亚巴塞罗那L'Hospitalet de Llobregat，IDIBELL，Bellvitge大学医院病理科，08907。
⁹加泰罗尼亚肿瘤研究所（ICO）肿瘤内科，IDIBELL，L'Hospitalet de Llobregat，08908 Barcelona，Catalonia，Spain。
¹⁰西班牙加泰罗尼亚巴塞罗那08908，IDIBELL，ICO，癌症流行病学研究计划营养与癌症部门。
¹¹东京医学和牙科大学医学和牙科研究生院分子肿瘤学系，日本东京，113-8510。
¹²抗癌治疗抵抗计划（ProCURE），ICO，IDIBELL，L'Hospitalet del Llobregat，08908巴塞罗那，加泰罗尼亚，西班牙。
¹³实验病理学实验室（LAPEX），Gonçalo Moniz研究中心，Oswaldo Cruz基金会（CPQGM/FIOCRUZ）和国家热带病科学技术研究所（INCT/DT），40296710萨尔瓦多，巴伊亚，巴西。
¹⁴德国弗莱堡大学医学中心胸外科癌症研究部，弗莱堡79106。
¹⁵德国弗莱堡79106弗莱堡大学医学院。
¹⁶德国癌症协会（DKTK），79106 Freiburg，Germany。
¹⁷西班牙加泰罗尼亚巴塞罗那L'Hospitalet de Llobregat Bellvitge生物医学研究所癌症表观遗传学和生物学项目（PEBC），08908；mesteller@idibell.cat sguil@idibell.cat。
¹⁸西班牙加泰罗尼亚巴塞罗那，巴塞罗那大学医学院，西班牙巴塞罗那市，邮编08907。
¹⁹西班牙加泰罗尼亚巴塞罗那研究所（ICREA），08010。

PMID： 27821766
预防性维修识别码：项目编号5127373
内政部： 10.1073/pnas.1608585113

摘要

长非编码RNA（lncRNAs）是细胞内环境稳定的重要调节因子。然而，它们对癌症表型的贡献仍有待确定。在此，我们鉴定了一种p53诱导的lncRNA，TP53TG1，它经历了癌特异性启动子高甲基化相关沉默。体外和体内试验确定TP53TG1的抑瘤活性以及在p53对DNA损伤的反应中的作用。重要的是，我们发现TP53TG1与多方面DNA/RNA结合蛋白YBX1结合，以阻止其核定位，从而阻止YBX1介导的癌基因激活。肿瘤细胞中TP53TG1表观遗传失活释放YBX1靶向生长因子基因的转录抑制，并产生化疗耐药肿瘤。原发性肿瘤中TP53TG1高甲基化与不良预后相关。因此，TP53TG1的表观遗传学损失代表了lncRNA中的一个改变事件，该事件与经典的肿瘤途径（如p53信号传导）有关，但也与癌细胞的调节网络有关。

关键词：DNA甲基化；癌症；表观遗传学；长的非编码RNA。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
癌细胞中lncRNA TP53TG1的表观遗传沉默。(A类)用于识别lncRNA中肿瘤特异性DNA甲基化事件的示意性策略。(B类)癌细胞系和正常组织中TP53TG1启动子CpG岛亚硫酸氢盐基因组序列分析。显示了亚硫酸氢盐基因组测序PCR引物（黑色箭头）、CpG二核苷酸（垂直线）和TSS（黑色长箭头）的位置。每个样本代表十个单个克隆。非甲基化和甲基化CpG的存在分别用白色和黑色方块表示。红色圆圈表示DNA甲基化450K微阵列检测到的CpG。(C类)肿瘤细胞中TP53TG1的DNA甲基化相关转录沉默。(上部)通过qRT-PCR测定甲基化（HCT-116、KM12和KATOIII）和非甲基化（SW480、HT29、MKN-7、SNU-1、MKN-45、NUGC-3和GCIY）癌细胞系中TP53TG1的表达水平。(下部)用DNA去甲基化剂5-氮杂-2´-脱氧胞苷（aza）或在最初甲基化细胞系中的基因缺失（DKO）处理后恢复TP53TG1表达。数值由三倍测定，并表示为平均值±SEM(D类)TP53TG1 RNA-FISH和细胞内定位。(上部)qRT-PCR检测TP53TG1在DKO中的亚细胞分布。RNAU6b和GAPDH基因分别用作细胞核和细胞质部分的对照。从三倍样品中测定数值，并用平均值±SEM表示。通过Western blot用层粘连蛋白B1（核）和微管蛋白（细胞质）评估细胞分级的有效性。C、细胞质；N、核心。(下部)通过FISH对HCT-116和DKO细胞系中TP53TG1（红点）进行单分子可视化。

**图2。**
TP53TG1在体内外均具有抑瘤特性。(A类)根据qRT-PCR，在HCT-116细胞中转染TP53TG1后有效恢复。与空载体相比，TP53TG1在HCT-116稳定转染细胞的细胞池（四个不同克隆）中的表达。分析三倍样品的数值，并用平均值±SEM表示(B类)MTT和菌落形成分析。TP53TG1转染降低HCT-116细胞的细胞活力和菌落数。(C类)TP53TG1修复诱导HCT-116细胞凋亡。采用流式细胞术分析TP53TG1稳定转染HCT-116细胞24小时后的凋亡细胞，作为亚G1细胞群和膜联蛋白V阳性/IP阴性细胞。24小时后通过发光测定法测定胱天蛋白酶3/7的活性。数值表示为平均值±SEM(n个= 6). (D类)TP53TG1降低了通过xCELLigence实时（细胞指数）方法评估的HCT-116细胞的侵袭和迁移特性(左侧和中间)和伤口愈合试验(n个= 3) (赖特)分别是。(E类)TP53TG1恢复对HCT-116小鼠肿瘤异种移植物生长的抑制作用。(左侧)肿瘤体积(n个=8）随时间监测。(*中间左对齐*)在34天时切除肿瘤并称重(中间)HCT-116稳定转染细胞在小鼠体内植入后在体外维持7天的汇合代表性图像以及分析结束时肿瘤的大小。(*中右对齐*)检测和(赖特)TUNEL法定量检测s.c.肿瘤中的凋亡细胞（棕色）(n个= 5). （比例尺，100μm）(F类)在结直肠原位小鼠模型中TP53TG1恢复对HCT-116细胞的生长抑制作用。将小片段的皮下肿瘤模型植入裸鼠结肠，30天后测量肿瘤重量(n个= 4–5). (*G公司*)TP53TG1 RNAi介导的敲除在非肿瘤原性HCEC细胞系中的作用。(左侧)通过qRT-PCR获得数值，并表示为平均值±SEM(n个=3）。照片显示了转染控制效率（绿色）。72小时后TP53TG1下调会降低细胞活力和凋亡。细胞活力(*中间左对齐*)由MTT确定(n个=3），通过对亚G1细胞群的FACS分析确定凋亡细胞的频率(n个= 3) (*中右对齐*)和膜联蛋白V阳性/IP阴性细胞(赖特) (n个=每个独立siRNA 2）***P（P）*< 0.01; **P（P）*< 0.05.

**图3。**
DNA损伤以p53依赖的方式诱导TP53TG1表达。(A类)用DNA损伤剂治疗可增加TP53TG1-unmethylated和p53野生型HCEC中p53和TP53TG1的表达。用阿霉素（100 nM）或足叶乙甙（50µM）处理细胞24 h。通过qRT-PCR获得数值，并表示为平均值±SEM(n个= 3). (B类)用DNA损伤剂治疗可增加TP53TG1非甲基化和p53野生型结直肠癌（SW-48）和胃癌（SNU-1）细胞中TP53TGl的表达，但不增加TP53TG1非甲基和p53突变结肠癌细胞（SW-620）中的表达。用博莱霉素、顺铂和足叶乙甙处理细胞24小时。用qRT-PCR分析三份细胞的表达，结果表示为平均值±SEM(n个=4）。(C类)TP53TG1对DNA损伤的诱导依赖于野生型p53。50µM足叶乙甙处理24小时后，HCEC中siRNA沉默p53可阻止TP53TG1激活。通过qRT-PCR获得数值，并表示为平均值±SEM(n个=3）。(D类)DNA损伤后TP53TG1的增加是通过p53蛋白与TP53TG 1基因的p53反应元件（p53 RE）直接结合介导的。在HCEC中阿霉素（100 nM）治疗24小时后，用IgG或p53抗体进行ChiP，然后在p53 RE区域进行qPCR和半定量PCR。qPCR的值从三份中获得，并表示为平均值±SEM(n个= 3). (E类)TP53TG1表达的恢复恢复了对DNA损伤剂的化学敏感性。将稳定转染TP53TG1的HCT-116细胞用各种DNA损伤的抗癌药物处理，用MTT法测定细胞活力。半最大抑制浓度（IC₅₀)计算并表示为相对单位。(F类)根据肿瘤重量，来自TP53TG1转染HCT-116细胞的原位肿瘤对5-氟尿嘧啶+草酸铂治疗比空载体衍生肿瘤更敏感。曼希特尼的意义U型测试****P（P）*< 0.001; ***P（P）*< 0.01; **P（P）*< 0.05.

**图4。**
TP53TG1与YBX1蛋白结合。(A类)通过RNA下拉分析检测候选TP53TG1相关蛋白。在玻璃体合成的生物素化全长TP53TG1 lncRNA和其他RNA控制序列中，在HCEC总提取物的存在下孵育，用链霉亲和素珠回收，并用SDS/PAGE分析相关蛋白。TP53TG1 lncRNA拖出一条约45 KDa的特异条带（黑方块）。TP53TG 1反义和无关RNA（Uc.160）用作阴性对照。(B类)通过MS鉴定TP53TG1 RNA分离的下拉带。在RNA下拉试验中检测到的特异带被切割并消化胰蛋白酶用于MS分析。光谱显示与TP53TG1 lncRNA结合的四个YBX1肽(C类)Western blot显示从RNA下拉获得的样本中YBX1和TP53TG1 lncRNA之间的特异关联。TP53TG1反义RNA和一个无关RNA（Uc.160）作为阴性对照。TP53TG1非甲基化HCEC品系的总提取物用作输入对照。(D类)通过YBX1免疫沉淀（反向下拉）确认YBX1-与TP53TG1的相互作用。用抗YBX1抗体从HCEC总提取物中免疫沉淀内源性YBX1。提取并分析下拉RNA(左侧)RT-PCR和(赖特)qRT-PCR。G3BP1 RNA被用作YBX1的阳性靶点。(E类)YBX1与TP53TG1的中心区域结合。(上部和*左下方*)TP53TG1的各种截短RNA片段在与HCEC总提取物孵育后被拉下，并通过Western blot检测YBX1蛋白。TP53TG1反义和一个不相关的RNA被用作阴性对照。(右上)将越来越多的重组YBX1蛋白与TP53TG1转录物的3′端或中心区域孵育，并在天然6%（wt/vol）丙烯酰胺凝胶上运行。迁移率的变化表明YBX1和TP53TG1之间存在直接的相互作用。(*中下部*)TP53TG1的中间序列带有5个突变的YBX1结合位点。(*右下角*)RNA下拉实验表明，这些位点的突变削弱了相互作用。(F类)TP53TG1突变型的转染(*左上角*)不能与YBX1蛋白结合，在HCT-116细胞中不影响由(右上)MTT和(下部)菌落形成测定。(*G公司*)TP53TG1转染HCT-116细胞中全长野生型YBX1蛋白共转染增加(上部)他们的增长（MTT）和(下部)入侵性（xCELLigence实时）。数值表示为平均值±SEM(n个= 3). ****P（P）*< 0.001; **P（P）*< 0.05.

**图5。**
TP53TG1与YBX1蛋白结合，阻止其核定位。(A类)TP53TG1和YBX1表达水平之间缺乏关联。在HCT-116中TP53TG1稳定过表达（四个重复：1–4）和在HCEC中通过RNAi沉默TP53TGl后，通过qRT-PCR和Western blot分析YBX1的表达水平。用qRT-PCR法检测TP53TG1和YBX1基因在人结肠癌和胃癌细胞系中的表达水平。qRT-PCR值从三份样品中获得，并表示为平均值±SEM(n个= 3). (B类)通过转染甲基化HCT-116细胞恢复TP53TG1的表达可以改变YBX1蛋白的亚细胞分布。根据亚细胞分离实验和Western blot，TP53TG1修复从细胞核中排除YBX1蛋白(左侧)和免疫荧光分析(赖特). （比例尺，5µm）白色三角形表示细胞核中具有代表性的YBX1表达。(C类)免疫荧光分析证实了TP53TG1非甲基化大肠（HT-29、SW480和HCEC）和胃（GCIY和NUG-3）细胞系中YBX1蛋白的核排斥。相反，TP53TG1高甲基化和沉默的大肠（KM12）和胃（TGBC11TKB和KATO-III）细胞系除了细胞溶质染色外，还显示核定位。(D类)TP53TG1-非甲基化（HT-29、SW480、HCEC、GCIY和NUG-3）和甲基化（HCT-116、KM12、TGBC11TKB和KATO-III）细胞系中核免疫荧光强度（平均灰度值）的定量。在方框图中，中心线表示中值，极限表示上下百分位。曼·惠特尼U型测试**P（P）*= 0.0317. M、甲基化；U、甲基化。

**图6。**
TP53TG1再表达抑制YBX1激活的PI3K/AKT通路，并提高对靶向小药物的敏感性。(A类)PI3K启动子区YBX1蛋白的ChIP。HCT-116细胞TP53TG1表达的恢复抑制了YBX1蛋白与PI3K调节区的结合。(B类)蛋白质印迹显示(左侧)在HCT-116细胞中TP53TG1表达恢复后，PI3K的表达减少及其下游靶AKT的磷酸化水平降低。(赖特)转染TP53TG1突变型不会改变PI3K表达或AKT磷酸化水平。(C类)TP53TG1表达的恢复提高了对(左侧)PI3K和(赖特)AKT小型药物抑制剂。用KU-55933（PI3K抑制剂）或副膦（AKT抑制剂）处理TP53TG1或空载体转染的HCT-116细胞48小时。用MTT法测定细胞活力。半最大抑制浓度（IC）的值₅₀)如图所示。(D类)蛋白质印迹显示(左侧)在HCT-116细胞中TP53TG1表达后，MDM2磷酸化减少，靶p53稳定。(赖特)转染TP53TG1突变型不会引起这些变化****P（P）*< 0.001; ***P（P）*< 0.01.

**图7。**
胃肠道肿瘤患者TP53TG1高甲基化的发生及其影响。(A类)根据TCGA和其他公开数据集得出的原发性大肠和胃肿瘤中TP53TG1高甲基化的频率。(B类)TP53TG1甲基化的存在与TCGA原发性胃肿瘤中TP53TGl转录物表达缺失显著相关。方框图说明了RNA-seq表达值的分布；中心实线表示中位数；方框的极限显示上下百分位。曼·惠特尼U型测试****P（P）*< 0.0001. (C类)Kaplan–Meier曲线显示胃癌患者TP53TG1高甲基化(n个=63）与较短PFS显著相关(*P（P）*= 0.018). CI，置信区间；HR、危害比；M、甲基化TP53TG1；U、非甲基化TP53TG1。(D类)TP53TG1高甲基化是局部疾病（I期和II期）胃患者短PFS的独立预后因素。Kaplan–Meier曲线显示该组TP53TG1超甲基化(n个=43）与较短PFS显著相关(*P（P）*= 0.028). (E类)Cox比例风险回归模型的森林图表示，表明TP53TG1甲基化是PFS恶化的独立预后因素（HR=3.64，95%CI=1.19-11.11，*P（P）*=0.023），而不是其他参数，如性别、年龄、组织学和位置。

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[9] Adams BD，Kasinski AL，Slack FJ。微小RNA在癌症中的异常调节和功能。当前生物量。2014;24（16）：R762–R776。-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Adams BD，Kasinski AL，Slack FJ。微小RNA在癌症中的异常调节和功能。当前生物量。2014;24（16）：R762–R776。-项目管理咨询公司-公共医学

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p53诱导的长非编码RNA TP53靶1在人类肿瘤中的表观遗传失活

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