Constitutively activated PI3K accelerates tumor initiation and modifies histopathology of breast cancer

doi:10.1038/oncsis.2016.65

.2016年10月31日；5（10）：e267。

doi:10.1038/oncsis.2016.65。

组分活化的PI3K加速肿瘤的发生并改变乳腺癌的组织病理学

M R Sheen先生¹, J D马洛蒂^2 三 4, M J阿莱格里萨⁵, M Rutkowski先生⁵, J R科内乔-加西亚⁵, S凶猛^1 4 6

附属公司

¹美国新罕布什尔州黎巴嫩达特茅斯盖塞尔医学院微生物与免疫学系。
²美国新罕布什尔州黎巴嫩达特茅斯-希区柯克医学中心病理学和实验医学系。
^三美国新罕布什尔州汉诺威市达特茅斯盖塞医学院。
⁴诺里斯棉花癌症中心，黎巴嫩，新罕布什尔州，美国。
⁵肿瘤微环境和转移计划，美国宾夕法尼亚州费城威斯塔研究所。
⁶美国新罕布什尔州汉诺威市达特茅斯盖塞尔医学院遗传学系。

PMID： 27797363
预防性维修识别码： PMC5141269
内政部： 10.1038/oncsis.2016.65

组分活化的PI3K加速肿瘤的发生并改变乳腺癌的组织病理学

M R Sheen先生等。肿瘤发生. 2016.

.2016年10月31日；5（10）：e267。

doi:10.1038/oncsis.2016.65。

作者

M R Sheen先生¹, J D马洛蒂^2 三 4, M J阿莱格里萨⁵, M Rutkowski先生⁵, J R科内乔-加西亚⁵, S燃烧^1 4 6

附属公司

¹美国新罕布什尔州黎巴嫩达特茅斯盖塞尔医学院微生物与免疫学系。
²美国新罕布什尔州黎巴嫩达特茅斯-希区柯克医学中心病理学和实验医学系。
^三美国新罕布什尔州汉诺威市达特茅斯盖塞医学院。
⁴诺里斯棉花癌症中心，黎巴嫩，新罕布什尔州，美国。
⁵肿瘤微环境和转移计划，美国宾夕法尼亚州费城威斯塔研究所。
⁶美国新罕布什尔州汉诺威市达特茅斯盖塞尔医学院遗传学系。

PMID： 27797363
预防性维修识别码：下午541269
内政部： 10.1038/oncsis.2016.65

摘要

编码磷脂酰肌醇3-激酶催化亚单位α-亚型（PIK3CA，p110α）的基因在人类癌症中经常被突变激活。基于对一些乳腺癌前体的检测，PIK3CA突变被认为在肿瘤发生中起作用。为了研究这一假设，我们建立了一个新的小鼠模型，该模型中含有p110α（肉豆蔻酰化-p110α，myr-p110α）和p53的Cre重组调节等位基因^{飞行/飞行}删除和Kras^G12D系列也受Cre-relubise的调节。将表达Cre重组酶的腺病毒注入乳腺导管后，我们发现myr-p110α以拷贝数依赖的方式加速乳腺肿瘤的发生。p53诱导的乳腺肿瘤^{飞行/飞行};喀斯特^G12D系列没有或只有一个myr-p110α的拷贝主要具有肉瘤样特征，而两个myr-p110α的拷贝导致肿瘤具有癌表型。该新模型为活性p110α在乳腺肿瘤发生中的重要性提供了实验支持，并表明PI3K活性的多少可以影响肿瘤发生率，改变乳腺癌的组织学表型。

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数字

图1
体内myr的表达-*p110α*和纯合子*第53页*乳管中的缺失激活PI3K信号传导并导致乳腺肿瘤。(一)Kaplan–Meier生存曲线显示乳腺肿瘤发病定义为首次触诊介导的肿瘤识别(n个=每组10人）。统计分析采用Log-rank（Mantel–Cox）检验****P（P）*<0.001。(b条)乳腺肿瘤苏木精-伊红（H&E）染色和免疫组织化学*第53页*^{飞行/飞行};千里拉-*p110α*^{重量/流量}用以下标记物的抗体对雌性进行染色：ERα（雌激素受体α）、PR（孕酮受体）、vimentin（间充质标记物）、CK5（基础标记）、CK14（肌上皮标记物），CK8（管腔标记物）和Her2/neu。用200倍放大镜拍摄H&E染色和免疫染色的代表性照片。比例尺100 μm表示所有图像的比例。低分化肿瘤ERα和波形蛋白免疫反应阳性，其余抗原阴性。普通风管用作内部控制（H&E中的箭头）。(**c（c）**)正常乳腺组织和乳腺肿瘤组织p110α、p-AKT、AKT和GFP的Western blot分析*第53页*^{飞行/飞行};千里拉-*p110α*^{重量/流量}老鼠。(d日)p110α、p-AKT和p-AKT/AKT比值的蛋白质印迹信号图相对于β-肌动蛋白进行定量和归一化。(**e（电子）**)野生型乳腺组织p85α、p-PTEN和PTEN的Western blot分析*第53页*^{飞行/飞行};千里拉-*p110α*^{重量/流量}乳腺肿瘤。(**（f）**)p85α、p-PTEN、PTEN和p-PTEN/PTEN比值的western blot信号图相对于β-actin进行了量化和归一化。对于d日和**（f）**在归一化后，计算了与非Cre母体乳腺组织裂解物相比的平均倍数增加。误差线为平均值±标准偏差。双尾未配对学生的吨-检验用于统计分析**P（P）*<0.05, ***P（P）*<0.01和****P（P）*<0.001。数据输入**c（c）**–**（f）**是四个生物和技术复制的独立实验的代表。

图2
添加myr-*p110α*进入之内*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列双突变体增加PI3K信号传导，加速乳腺肿瘤的发生，但对肿瘤生长速度没有影响。(一)Kaplan–Meier生存曲线显示两个菌株中的乳腺肿瘤发病。统计分析采用Log-rank（Mantel–Cox）检验****P（P）*<0.001。(b条)Kaplan–Meier生存曲线显示每个菌株的乳腺肿瘤进展。肿瘤生长期定义为首次观察到12–15 mm大小的乳腺肿瘤之间的天数²当肿瘤表面积达到100毫米的终点时²采用Log-rank（Mantel–Cox）检验进行统计分析。*P（P）*>0.05，不显著。(**c（c）**)野生型（WT）乳腺组织和乳腺肿瘤p110α、p-AKT、AKT和GFP的Western blot分析*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列和*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列;甲基丙烯酸甲酯-*p110α*^{重量/流量}老鼠。(d日)p110α、p-AKT、p-AKT/AKT比值和AKT的western blot信号图根据β-肌动蛋白进行了量化和归一化。(**e（电子）**)p85α、p-PTEN和PTEN与WT乳腺组织和乳腺肿瘤的Western blot分析*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列和*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列;千里拉-*p110α*^{重量/流量}老鼠。(**（f）**)p85α、p-PTEN、PTEN和p-PTEN/PTEN比率的蛋白质印迹信号图相对于β-肌动蛋白进行定量和归一化。正常化后，计算出与非Cre母体乳腺组织裂解物相比的平均倍数增加。误差线为平均值±标准偏差。双尾未配对学生的吨-检验用于统计分析**P（P）*<0.05, ***P（P）*<0.01和****P（P）*<0.001。数据输入**c（c）**–**（f）**是四个生物和技术复制的独立实验的代表。

图3
两份myr-*p110α*进一步提高PI3K活性，加快乳腺肿瘤的发生和生长速度。(一)Kaplan–Meier生存曲线证明了三种菌株的乳腺肿瘤发病：*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列,*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列;千里拉-*p110α*^{重量/流量}和*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列;千里拉-*p110α*^{飞行/飞行}(b条)Kaplan–Meier生存曲线显示三种菌株的乳腺肿瘤发病：*第53页*^{飞行/飞行},*第53页*^{飞行/飞行};千里拉-*p110α*^{重量/流量}和*第53页*^{飞行/飞行};千里拉-*p110α*^{飞行/飞行}(**c（c）**)乳腺肿瘤p110α、p-AKT和AKT的Western blot分析*第53页*^{飞行/飞行};千里拉-*p110α*^{重量/流量},*第53页*^{飞行/飞行};甲基丙烯酸甲酯-*p110α*^{飞行/飞行},*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列;千里拉-*p110α*^{重量/流量}和*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列;千里拉-*p110α*^{飞行/飞行}老鼠。(d日)p110α、p-AKT和p-AKT/AKT比值的western blot信号图根据β-肌动蛋白进行了量化和归一化。与相比的平均倍数增加*第53页*^{飞行/飞行};千里拉-*p110α*^{重量/流量}乳腺肿瘤归一化后计算。误差线为平均值±标准偏差。双尾未配对学生的吨-检验用于统计分析**P（P）*<0.05, ***P（P）*<0.01和****P（P）*<0.001。数据输入**c（c）**和d日是生物和技术复制的三个独立实验的代表。(**e（电子）**)Kaplan–Meier生存曲线显示三种菌株的乳腺肿瘤进展：*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列,*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列;千里拉-*p110α*^{重量/流量}和*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列;千里拉-*p110α*^{飞行/飞行}肿瘤生长期定义为首次观察到12–15 mm大小的乳腺肿瘤之间的天数²当肿瘤大小达到100毫米时²。对于一,b条和**e（电子）**，Log-rank（Mantel–Cox）检验用于统计分析***P（P）*<0.01和****P（P）*<0.001。确定myr中的拷贝数是否增加-*p110α*数据来源于*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列和*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列;千里拉-*p110α*^{重量/流量}图2a和图b所示的女性，以及*第53页*^{飞行/飞行}和*第53页^{飞行/飞行}*;千里拉-*p110α^{重量/流量}*复制图1a中所示的雌性进行比较。

图4
添加myr-*p110α*等位基因进入*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列双突变体以拷贝数依赖的方式修改肿瘤组织学。(一)乳腺肿瘤的代表性苏木精和伊红（H&E）切片*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列,*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列;千里拉-*p110α*^{重量/流量}和*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列;千里拉-*p110α*^{飞行/飞行}添加myr后小鼠上皮分化增强-*p110α*等位基因。比例尺代表0.5 mm，表示所有图像的比例。(b条)组织学和免疫组织化学（CK8、ERα、PR和波形蛋白）表型的比较*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列和*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列;千里拉-*p110α*^{飞行/飞行}肿瘤。代表性的H&E切片显示了在*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列肿瘤与上皮巢和腺体的比较*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列;千里拉-*p110α*^{飞行/飞行}肿瘤。这两种肿瘤都对CK8和ERα有免疫反应*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列肿瘤PR阴性，波形蛋白阳性，而*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列;千里拉-*p110α*^{飞行/飞行}肿瘤PR阳性，波形蛋白阴性。比例尺代表100 μm。放大倍数为×40(一)，×400（ERα染色*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列肿瘤位于b条)或×200（所有剩余图像b条).

图5
myr组合-*p110α*具有*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列增加myr的转移潜能-*p110α*拷贝数相关方式。该图显示了将不同基因型的乳腺肿瘤细胞静脉注射到同基因宿主的尾静脉后17天在肺部表面发现的肿瘤病变数量。误差条是平均值±s.e.m。双尾未配对学生的吨-检验用于统计分析****P（P）*<0.001。同时，采用Mann–Whitney检验（Wilcoxon秩和检验）来拒绝组间无差异的无效假设（***Mann–WhitneyU型-值=0.0009）。数据代表了使用n个=每组8个，进行生物和技术复制。将6至8周龄的同基因宿主小鼠随机分配给各组，以产生相同数量的受试者。

图6
增加一份myr-*p110α*进入之内*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列双突变体加速肺部肿瘤的发展。(一)解剖肺的苏木精和伊红（H&E）染色*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列和*第53页*^{飞行/飞行};*喀斯特*^G12D系列;千里拉-*p110α*^{重量/流量}小鼠注射Ad-Cre病毒后52天。H&E染色的照片用40倍放大镜拍摄，具有代表性。比例尺代表1 mm，表示所有图像的比例。(b条)描述注射Ad-Cre病毒52天后肺重量除以体重的条形图。误差线为平均值±标准偏差。双尾未配对学生的吨-检验用于统计分析****P（P）*<0.001。(**c（c）**)Kaplan–Meier生存曲线评分小鼠，显示肺部肿瘤生长症状，定义为与疾病相关的任何症状。统计分析采用Log-rank（Mantel–Cox）检验****P（P）*<0.001。数据输入b条和**c（c）**是三个独立实验的代表n个=每组5-6人。

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[3] 袁TL，Cantley LC。癌症中PI3K通路的改变：主题上的变化。癌基因2008；27: 5497–5510.-项目管理咨询公司-公共医学

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