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.2017年2月;65(2):264-277.
doi:10.1002/glia.23090。 Epub 2016年10月25日。

多发性硬化小胶质细胞簇上的补体C3在慢性但非急性疾病中发生:疾病发病机制的意义

附属公司

多发性硬化小胶质细胞簇上的补体C3在慢性但非急性疾病中发生:疾病发病机制的意义

伊利亚娜·米查利多等。 格利亚. 2017年2月.

摘要

在多发性硬化(MS)脑的斑块周围观察到C3d沉积的小胶质细胞簇,并被认为是病变形成的早期阶段。因此,它们应该出现在患有急性疾病的多发性硬化症捐献者的大脑中,但到目前为止还没有显示出来。使用急性(n=10)和慢性(n=15)MS患者的死后脑组织,我们研究了C3d+小胶质细胞簇是否是有髓轴突急性发作的一部分,这可能与疾病发病机制有关。我们的发现对MS的特异性在缺血性卒中患者(n=8)中进行了测试,并对早期或晚期病变进行了检测,在实验性创伤性脑损伤(TBI,n=26)中进一步进行了分析,因为这两种情况主要是非髓鞘化的,但与MS病变具有共同的神经变性基本特征。在慢性而非急性MS中发现C3d+小胶质细胞簇。它们与抗体沉积或末端补体激活无关。它们与缓慢扩张的病变有关,位于运输受损的轴突上,并与神经元C3生成有关。C3d+小胶质细胞簇对MS没有特异性,因为它们也在中风和实验性TBI中发现。我们得出结论,MS中的C3d+微胶质细胞簇不是有髓轴突急性发作的一部分。因此,它们不太可能驱动新损伤的形成,但可能代表一种生理机制,在慢性病中去除不可逆损伤的轴突。GLIA 2017;65:264-277.

关键词:病变;小胶质细胞;病理学。

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数字

图1
图1
病变缓慢扩张的慢性MS患者中的C3d+小胶质细胞簇。慢性MS病例(慢性MS#1)的白质病变缓慢扩大,显示(a)Luxol快速蓝(LFB)染色缺失(星号),(B)髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG,星号)免疫反应性缺失(C)损伤边缘的电离钙结合适配器分子1(IBA‐1)+巨噬细胞(箭头)内含有MOG+髓磷脂降解产物的细胞内内含物,以及(D)蛋白脂质蛋白(PLP,星号)免疫反应性丧失。病变边缘由A、B、D中的线表示。(F) 人类白细胞抗原(HLA‐DR)+小胶质细胞聚集在病变边缘(用线表示),而病变核心通常为细胞过少(星号)。(G,H)连续切片染色(G)C3/C3b/iC3b/C3d和(H)CD45,显示(G)C3d+线性沉积(箭头)和(H”小胶质细胞线性簇(箭头)的相应轮廓。(一) C3/C3b/iC3b/C3d(绿色)和CD45(红色)的双重免疫标记显示,一簇CD45+小胶质细胞围绕着C3d+线性沉积物。细胞核用4′,6-二氨基-2-苯基吲哚(DAPI,蓝色)染色。(J) C3/C3b/iC3b/C3d(红色)和PLP(绿色)的双重免疫标记显示C3d沉积在对PLP具有部分免疫反应的轴突上,表明部分脱髓鞘。(K) CD45(红色)和PLP(绿色)双重免疫标记的共焦显微镜,显示PLP在CD45+小胶质细胞簇内的定位。(五十) 共焦显微镜下对C3/C3b/iC3b/C3d(红色)、CD45(蓝色)和PLP(绿色)进行三重免疫标记,显示C3d沉积在CD45+小胶质簇内部分脱髓鞘的轴突上。(M,N)C3d沉积在淀粉样前体蛋白(APP)+轴突或终末球茎(红色)上(绿色),表明横断或蛋白质运输受损。细胞核用DAPI染色(蓝色)。I‐N中的箭头指向标记共定位的位置。比例尺:(A、B、D、F)200μm;(E、G、H)100μm;(C,J–L)50μm;(I,N)20μm;(M) 10微米。苏木精用于B、D–H的复染。[可在以下位置查看彩色图形wileyonlinelibrary.com]
图2
图2
急性MS患者缺乏C3d+小胶质细胞簇。急性MS病例(急性MS#2)出现主动脱髓鞘病变,显示(A)卢克索固蓝(LFB,星号)染色消失,以及(B)病变核心(星号)CD68+巨噬细胞积聚。病变边缘由A、B中的线指示。(C)髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)的免疫反应性显示病变内染色普遍丧失(星号),(D)在病变边缘和病变核心处有MOG+髓鞘降解产物(箭头)。(E) 蛋白脂质蛋白(PLP)免疫染色显示斑片状模式(星号),表明脱髓鞘活跃。(F–I)T淋巴细胞免疫染色,显示(F)CD3+T淋巴细胞在血管周围“卷曲”,(G)实质内丰富。(H) 大多数T淋巴细胞为CD8+,而(I)CD4+染色虽然存在,但不太明显,仅在血管周围间隙检测到。(J) 髓磷脂相关糖蛋白(MAG)+髓磷脂产物发现于病变核心(箭头),其中(K)CD68+细胞具有吞噬细胞形态(箭头);(L)病变边缘(箭头)处(M),我们观察到CD68+的细胞具有与激活的小胶质细胞(黑色箭头)和吞噬细胞巨噬细胞(白色箭头)一致的形态。(N) 斑块周围区域具有正常的白质(NAWM),显示稀疏的电离钙结合适配器分子1(IBA‐1)+小胶质细胞,具有非反应性/非吞噬细胞形态,(O)由同一区域的CD68反应性细胞的小形态证实。C3/C3b/iC3b/C3d免疫染色,显示(P)病灶核心巨噬细胞内丰富的免疫反应,(Q)与碎片一致的染色模式。比例尺:(a,B)200μm;(C、E、G、N、P)50μm;(H、I、K、M、O)20μM;(F、J、L、Q)10μm;(D) 5微米。苏木精被用作C-Q的副染色。[可在以下位置查看彩色图形wileyonlinelibrary.com]
图3
图3
慢性MS患者中C3d+小胶质细胞簇与神经元C3生成相关。(A) 慢性MS病例中白质病变缓慢扩大的神经元亚群,显示C3/C3b/iC3b/C3d免疫反应性,呈点状,与神经元分泌机制一致(箭头),提示C3的神经元合成。(B)现场杂交C3类神经元细胞核(NeuN,蓝色)的mRNA(红色)和免疫染色证明产生C3类mRNA表达。(C) 双重免疫标记显示C3/C3b/iC3b/C3d(红色)和内质网标记Calnexin(绿色)共定位,进一步支持C3的神经元合成。(D) C3/C3b/iC3b/C3d(绿色)和淀粉样前体蛋白(APP,红色)的双重免疫标记显示神经元定位。C和D的细胞核用4′,6-二氨基-2-苯基吲哚(DAPI,蓝色)染色。比例尺:(A,B)10μm;(C,D)5μm。苏木精被用作A的复染剂wileyonlinelibrary.com]
图4
图4
C3d+小胶质细胞簇和神经元C3在缺血性卒中晚期病变中的作用。(A–D)缺血性中风患者,初始白质病变显示(A)病变核心(星号)卢克索固蓝(LFB)染色消失,(B)蛋白脂质蛋白(PLP,星号)免疫反应性保持,(C)泛神经丝免疫反应性(NF,星号)保持。(D) 小胶质细胞表达氧化应激的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶p22phox标记物,积聚在损伤边缘,在最初的损伤中形成一个不明确的边缘,而损伤核心通常是亚细胞(星号)。(E) 晚期白质卒中病灶显示病灶边缘(白色星号)有大量p22phox+巨噬细胞堆积,病灶内有一些小胶质细胞/巨噬细胞(黑色星号)。病变边缘由A、D、E中的线表示。(F)在有初始病变的缺血性中风病例中,C3d沉积在仅靠近血管的轴突上。(G,H)在伴有晚期病变的缺血性卒中患者中,我们发现(G)电离钙结合适配器分子1(IBA‐1)+小胶质细胞簇位于对应(H)线性C3d沉积的区域。(一) C3/C3b/iC3b/C3d(绿色)和人类白细胞抗原(HLA-DR,红色)的双重免疫标记显示,HLA-DR+小胶质细胞簇围绕着C3d+线性沉积物(箭头指向标记物共同定位的位置)。细胞核用4',6-二氨基-2-苯基吲哚(DAPI,蓝色)染色。(J) 在晚期卒中病变中,在靠近病变的神经元亚群中的神经元小体(箭头)处检测到C3/C3b/iC3b/C3d点状染色。比例尺:(A、D、E)200μm;(B、C)100μm;(G-I)50μm;(F) 20微米;(J) 10微米。苏木精用于A‐C、F–H、J中的复染wileyonlinelibrary.com]
图5
图5
TBI后1周小鼠脑中的C3d+小胶质细胞簇和神经元C3。实验性闭合性头部损伤后1周,在距离撞击部位较远的位置,对小鼠脑进行矢状面切片。(A) 卢克索固蓝(LFB)染色缺失(星号)和(B)LFB+髓磷脂降解产物(箭头),表明脱髓鞘。(C) 蛋白脂质蛋白(PLP)免疫染色显示反应性。(D) 苏木精和伊红(H&E)染色显示无出血迹象。(E,F)对轴突的泛神经丝(NF)标记进行免疫染色,显示点状染色模式(F中的白色箭头)或轴突轮廓中断(F中为黑色箭头),与轴突横断一致。(G,H)电离钙结合适配器分子1(IBA‐1)的免疫染色,显示小胶质细胞簇(箭头)。(I–K)在(J)IBA‐1+小胶质细胞簇(绿色)内检测到(I)C3/C3b/iC3b/C3d(红色)的免疫反应性,如标记物共定位位点所示(K中的箭头)。细胞核用4′,6-二氨基-2-苯基吲哚(DAPI,蓝色)染色。(左)现场杂交C3类mRNA(红色)和神经元细胞核(NeuN,蓝色)的免疫染色显示C3类NeuN+细胞细胞质中的mRNA信号,表明神经元局部合成C3。比例尺:(A、C、D、E、G)100μm;(F、H、I–K)20μm;(B,L)10μm。苏木精被用作C-H的副染色。[可在以下位置查看彩色图形wileyonlinelibrary.com]

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引用人

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工具书类

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