Phosphorylation of Cytochrome c Threonine 28 Regulates Electron Transport Chain Activity in Kidney: IMPLICATIONS FOR AMP KINASE

doi:10.1074/jbc.M116.744664

.2017年1月6日；292(1):64-79.

doi:10.1074/jbc。M116.744664。 Epub 2016年10月7日。

细胞色素c苏氨酸28磷酸化调节肾脏电子传递链活性：AMP激酶的意义

附属公司

¹来自分子医学和遗传学中心。
²生物化学和分子生物学系。
^三化学部门和。
⁴韩国中清南道天安寺丹国大学医学院，邮编31116。
⁵宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学自由基与抗氧化剂健康中心和环境与职业健康系，邮编15219。
⁶佛罗里达州迈阿密市迈阿密大学医学院神经病学系，邮编33136。
⁷急救医学和。
⁸密歇根州底特律市韦恩州立大学药学系，邮编：48201。
⁹伊利诺伊州阿贡市同步加速器研究中心西北大学生命科学协作访问团队，邮编：60439。
¹⁰罗德岛州普罗维登斯布朗大学MCB系，邮编：02912。
¹¹来自分子医学和遗传学中心mhuttema@med.wayne.edu。

PMID： 27758862
预防性维修识别码： 5217700菲律宾比索
内政部： 10.1074/jbc。M116.744664号

细胞色素c苏氨酸28磷酸化调节肾脏电子传递链活性：AMP激酶的意义

加吉·马哈帕特拉等。生物化学杂志. 2017.

.2017年1月6日；292（1）：64-79。

doi:10.1074/jbc。M116.744664。 Epub 2016年10月7日。

附属公司

¹来自分子医学和遗传学中心。
²生物化学和分子生物学系。
^三化学系和。
⁴韩国中清南道天安寺丹国大学医学院，邮编31116。
⁵宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学自由基与抗氧化剂健康中心和环境与职业健康系，邮编15219。
⁶佛罗里达州迈阿密市迈阿密大学医学院神经病学系，邮编33136。
⁷急救医学和。
⁸密歇根州底特律市韦恩州立大学药学系，邮编：48201。
⁹伊利诺伊州阿贡市同步加速器研究中心西北大学生命科学协作访问团队，邮编：60439。
¹⁰罗德岛州普罗维登斯布朗大学MCB系，邮编：02912。
¹¹来自分子医学和遗传学中心mhuttema@med.wayne.edu。

PMID： 27758862
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摘要

哺乳动物细胞色素c（Cytc）在细胞的生死决定中起着关键作用，在电子传递链中起着电子载体的作用，在线粒体释放时起到细胞凋亡的触发作用。然而，其调控机制尚不清楚。我们发现从肾脏分离的Cytc的主要部分在Thr上磷酸化²⁸导致与细胞色素c氧化酶反应中的呼吸部分受到抑制。为了进一步研究体外Cytc磷酸化的作用，我们生成了T28E磷酸化Cytc，与野生型未磷酸化的Cytc相比，T28E磷酸化Cytc在蛋白质稳定性及其降解活性氧物种的能力方面表现出优越性。将T28E磷模拟Cytc引入Cytc敲除细胞中表明，完整的细胞呼吸、线粒体膜电位（ΔΨ_米)与野生型相比，ROS水平降低。正如我们通过野生型和T28E-Cytc的高分辨率晶体学结合分子动力学模拟所示，Thr²⁸位于血红素缝隙附近的中心位置，是蛋白质除N和C末端外最灵活的表位。最后，在电子预测和我们的实验数据中表明，AMP激酶磷酸化Thr上的Cytc²⁸在体外，与Cytc共定位于肾脏线粒体膜间隙，是磷酸化Thr的最可能候选物²⁸在体内，我们得出结论，Cytc磷酸化以组织特异性的方式介导，并通过“控制呼吸”调节电子传递链流量，防止ΔΨ_米超极化是ROS的已知原因，也是细胞凋亡的触发因素。

关键词：AMP-活化激酶（AMPK）；细胞凋亡；细胞信号；细胞色素c；电子传输链；电子传输系统（ETS）；肾脏代谢；线粒体；氧化磷酸化；呼吸。

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数字

**图1。**
**肾细胞色素*c（c）*被苏氨酸28磷酸化，导致呼吸受到控制。** A类，牛肾脏Cyt的纯化*c（c）*表示苏氨酸磷酸化。*车道1*，肾囊肿*c（c）*；*车道2*，牛心Cytc（c）（西格玛）；*车道3*，卵清蛋白（西方阴性对照）；*车道4*，EGF处理的A431总细胞裂解物（Western blotting阳性对照）。顶部，考马斯凝胶；底部，抗磷酸-Thr Western blot。B类，HKpTGPNLHGLFGR的纳米LC/ESI/MS/MS光谱揭示了Thr的磷酸化²⁸磷酸化位点由片段离子y10和y11明确指定。肽序列由b2、b8、b9、y1、y2、y4、y5、y6、y8、y9和y10指定。C类,*在体外*细胞色素*c（c）*氧化酶活性体内磷酸化苏氨酸²⁸(*第28页*)与未磷酸化Cyt相比，在最大营业额时减少50%*c.设计*,顶部，高分辨率凝胶电泳表明83%的Cytc（c）池被磷酸化(*车道1*,*顶部频带*);*底部带*，非磷酸化Cytc.车道2Cyt的非特异性磷酸酶治疗*c（c）*折叠顶部带。底部，用抗磷酸苏氨酸抗体进行免疫印迹表明Cyt去磷酸化*c（c）*在里面*车道2。误差线*、S.D。

**图2。**
**拟磷酸T28E细胞*c（c）*显示了独特的功能*在体外*.** A类，细菌过表达和分离的WT、T28E（T28E）和T28A（T28A）Cyt的考马斯凝胶*c（c）*表明蛋白质被纯化到同质性（Sigma；商用牛Cytc（c）作为附加控件）。B类，与WT相比，T28E和T28A突变体中的氧化还原电位降低；平均值±S.D(*误差线*)报告；*，第页< 0.05.C类，O型₂奶牛细胞色素消耗率*c（c）*氧化酶与Cyt反应*c（c）*T28E和T28A Cyt分别减少73%和51%*c（c）*与WT相比。D类,*在体外*半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活性与T28E-Cyt无关*c（c）*而随着T28A突变体的增加而增加。E类、WT和T28E Cyt的氧化速率*c（c）*在H在场的情况下₂O（运行）₂与之类似，而T28A突变体的发病率增加。F类与WT相比，过量H导致血红素组丢失₂O（运行）₂T28E和T28A Cyt减少和增加*c（c）*分别是。显示了具有代表性的血红素破坏曲线。*G公司*、T28E细胞*c（c）*与WT和T28A Cyt相比，抗坏血酸存在时的还原率增加*c.高度*，T28E细胞*c（c）*-TOCL/Cyt最高时介导的心磷脂氧化降低*c（c）*与WT和T28A Cyt相比的比率*c.澳大利亚*，任意单位。

**图3。**
**结构和分子动力学分析。** A类，来自WT晶体结构的链A（PDB条目5C0Z）(绿色)以及之后(青色)200 ns的分子动力学显示为仅使用主链原子叠加的Cα轨迹。血红素（Hec201）如所示灰色.平均Thr²⁸两个端点之间39个中间5-ns步的Cα位置如下所示*彩色球体*在一个梯度从灰色（5毫微秒）至红色（195纳秒）。B类，来自A类在绕其水平轴旋转90°以生成“自下而上”视图后，更详细地显示了。启动时的Cα原子（Thr²⁸)和结尾（Thr²⁸*)结构为蓝色.中间Cα原子(灰色到红色)关于Thr的所有集群²⁸*，表明回路立即跳到其最小能量位置并保持在该位置。Thr之间的距离²⁸Cα和Thr²⁸*Cα为4.5Å.C类前100 ns的RMSF(蓝线)第二个100毫微秒(红线)按残差绘制在一起。两个RMSF值（Lys²⁷和Ala⁴⁴)在第二个100毫微秒中明显更低。D类，T28A晶体结构的A链（PDB条目5C9M）(绿色)以及之后(青色)200毫微秒的分子动力学。请参见A类了解详细信息。E类，相当于B类，除了这两个循环来自D类在200 ns以上，Ala的Cα原子²⁸在围绕最终位置聚集之前，在四个不同的中间位置暂停。阿拉之间的距离²⁸Cα和丙氨酸²⁸*Cα为11.9Å.F类，相当于C类用于T28A Cytc（c）.Ala的RMSF值⁴⁴在第二个100毫微秒中更低，但在Lys中更低²⁷在第二个100 ns中显著较高，实际上是所有四个RMSF图中最高的。*G公司*，T28E晶体结构的A链（PDB条目5DF5）(绿色)以及之后(青色)200毫微秒的分子动力学。请参见A类了解详细信息。*H（H）*，相当于B类，除了这两个循环来自*G公司*在200 ns以上，Glu的Cα原子²⁸簇位于中间位置，然后移动到模拟末尾附近的最终位置。Glu之间的距离²⁸Cα和Glu²⁸*Cα为7.2Å.我，相当于C类用于T28E Cytc（c）.Ala的RMSF值⁴⁴具有平均大小，并且对于模拟的两个半部来说是相似的。包含Glu的循环的RMSF值²⁸高于平均值，但模拟的两部分都相似。J型，来自WT晶体结构（PDB条目5C0Z）的链A的Cα轨迹，磷酸基团模拟到Thr上²⁸显示之前叠加(绿色)以及之后(青色)200毫微秒的分子动力学。请参见A类了解详细信息。*K（K）*，相当于B类，除了这两个循环来自J型在200-ns周期内，Thr（P）的Cα原子²⁸快速移动到最终位置并围绕其成群。Xaa之间的距离²⁸(*X28个*)Cα和Xaa²⁸*Cα为5.2Å.我，相当于C类用于Tpo²⁸模型。包含Glu的循环的RMSF值²⁸高于平均值，但模拟的两部分都相似。

**图4。**
**拟磷酸化Cyt介绍*c（c）*变成Cytc（c）敲除细胞导致呼吸受控，线粒体膜电位居中，活性氧水平低。** A类、Cyt的Western blottingc（c）空载体稳定转染双敲除肺成纤维细胞(*电动汽车*)以及WT、T28A和T28E表达结构。B类通过细胞计数测定稳定转染细胞的增殖率；平均值±S.D(*误差线*)已报告；*，第页< 0.05.C类，完整细胞耗氧量(*光学字符识别*)两个Cyt均减少*c（c）*突变体。D类在表达T28E的细胞中，JC-1荧光测定的线粒体膜电位降低与WT和T28A Cytc.电气在表达T28E-Cyt的细胞中，线粒体基础活性氧生成（通过线粒体SOX测定）减少*c（c）*与WT相比。F类，用生物发光法测定的表达T28E-Cyt的细胞中ATP水平降低*c（c）*与WT相比。*G公司*，用H处理后的活细胞计数₂O（运行）₂表明T28E表达细胞在中间H时受到更好的保护₂O（运行）₂与WT相比，T28A表达细胞在所有浓度下的存活率均低于WT。*误差线*、S.D。

**图5。**
**AMPK磷酸化Cytc（c）在Thr上²⁸*在体外*.** A类,*在体外*牛心Cyt检测AMPK激酶*c（c）*在没有AMPK激活剂AMP的情况下进行，显示了苏氨酸磷酸化的时间依赖性增加，这是通过Western blotting分析确定的。B类,*在体外*牛心Cyt检测AMPK激酶*c（c）*显示在AMPK激活剂AMP存在下苏氨酸磷酸化增加。C类、Cytc（c）受到*在体外*AMPK激酶检测，如A类在Thr上磷酸化²⁸由HKpTGPNLHGLFGR的纳米LC/ESI/MS/MS光谱确定。磷酸化位点由片段离子y10和y11明确指定。肽序列由b2、b8、b9、y2、y5、y6、y8、y9和y10指定。

**图6。**
**AMPK与Cyt相互作用*c（c）*定位于线粒体。** A类，免疫沉淀(*IP（IP）*)从小鼠肾脏总提取物中提取的AMPK显示AMPK与Cyt的相互作用*c.B类*蔗糖梯度纯化的小鼠肾线粒体亚线粒体分馏显示AMPK和磷酸-AMPK定位于线粒体膜间隙(*智能弹药系统*).车道1线粒体裂解物；*车道2*，膜间间隙；*车道3*线粒体外膜通透性后的颗粒，包含线粒体外膜、有丝分裂体和残留IMS；*车道4*、肾组织匀浆。C类，小鼠肾组织与AMPK激活剂A769662和抑制剂化合物C孵育分别导致AMPK的激活和抑制，如AMPK靶磷酸乙酰辅酶A羧化酶所推断(*p-ACC（p-ACC）*).D类，Cyt下拉*c（c）*AMPK激活剂A769662和抑制剂化合物C处理后，小鼠肾组织Cyt增加和减少*c（c）*苏氨酸磷酸化。E类，用AMPK激活剂A769662和抑制剂化合物C孵育小鼠肾组织导致线粒体完整呼吸减少和增加，如组织匀浆中所测；平均值±S.D(*误差线*)已报告；*，第页< 0.05.F类，通过Cyt磷酸化调节电子传递链活性的模型*c（c）*在健康条件下，Cytc（c）被磷酸化，导致线粒体呼吸受到部分抑制。这反过来又保持了健康的中间产物ΔΨ_米足以产生有效能量但阻止ROS生成的数值，ROS发生在病理性高ΔΨ时_米值。

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