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.2016年10月6日;8(11):2713-2733。
doi:10.18632/aging.101054。

一种专门针对线粒体的抗氧化剂延缓阿尔茨海默病样病理的进展

附属公司

一种针对线粒体的抗氧化剂可延缓阿尔茨海默病类疾病的进展

娜塔莉亚·斯特凡诺娃等。 老龄化(纽约州奥尔巴尼市). .

摘要

在人类阿尔茨海默病(AD)和增加这种疾病风险的医疗条件中观察到线粒体畸变,这表明线粒体功能障碍可能有助于AD的病理生理学,我们着手确定线粒体在这种疾病的病理生理学中的作用。在12至18个月大的OXYS大鼠中,即在这些动物AD样病理的积极进展期间,用线粒体靶向抗氧化剂SkQ1治疗。饮食中补充SkQ1导致该化合物在大脑各区域积聚,且主要定位于神经元线粒体。通过改善线粒体的结构和功能状态,SkQ2治疗缓解了结构神经退行性改变,防止了神经元丢失和突触损伤,OXYS大鼠海马突触蛋白水平升高,神经营养物质供应增强,淀粉样β1-42蛋白水平降低,tau过度磷酸化,学习记忆能力提高。总的来说,这些数据支持线粒体功能障碍可能在AD的病理生理学中发挥关键作用,并且靶向线粒体治疗能够使广泛的细胞信号过程正常化,从而减缓AD的进展。

关键词:阿尔茨海默病;淀粉样蛋白;线粒体;神经变性;突触。

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利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
图1。SkQ1主要定位于(并积聚在)神经元线粒体
用SkQR1(250 nmol/kg)治疗4月龄OXYS大鼠7或14天(n=4),以评估SkQ1的定位和累积。(A类)经SkQR1治疗的OXYS大鼠海马神经元中标记有SkQ1的罗丹明荧光信号(红色荧光)的高强度荧光信号,而未经治疗(对照)的OXYS大鼠则没有特定信号。SkQR1信号增加取决于抗氧化剂治疗的持续时间(7天<14天)。(B类)OXYS大鼠海马神经元中SkQR1(红色)积聚的示例。(C类D类)用抗COX-IV抗体进行免疫标记(线粒体负载控制;绿色)表明SkQR1(红色)定位于神经元线粒体。箭头显示SkQR 1和COX-IV的共定位。细胞核用DAPI染色(蓝色)。刻度条为20μm(A类B类)和5微米(C类D类).
图2
图2。SkQ1延缓海马线粒体的改变
(A类)SkQ1可减轻OXYS大鼠CA1锥体神经元线粒体超微结构的改变。(B类)18个月龄Wistar大鼠、未经治疗的OXYS大鼠和经SkQ1治疗的OXXS大鼠(n=4)海马锥体神经元内线粒体所占的面积占总神经元面积的百分比。与Wistar大鼠相比,未经治疗的OXYS大鼠的线粒体面积小得多。SkQ1给药增加了神经元区线粒体占据的部分。(C类)海马CA3区线粒体分裂介质Drp1(绿色)、线粒体融合介质Mfn2(红色)和细胞核(DAPI,蓝色)的免疫标记。(D类)OXYS大鼠海马复合物I和IV的酶活性比Wistar大鼠低约30%(分别为p<0.03和p<0.02)。复合物I的酶活性没有显著变化,但复合物IV的酶活性在SkQ1处理的OXYS大鼠(n=6)海马中增加了约30%(p<0.001)。数据显示为平均值±SEM。统计显著性(p<0.05)用星号表示。比例尺为2μm(A类).
图3
图3。SkQ1可防止神经元丢失并延缓结构神经退行性改变
(A类)18个月龄Wistar大鼠、未经治疗的OXYS大鼠和经SkQ1治疗的OXYS大鼠(n=4)海马CA1区神经元的代表性100×组织学甲酚紫图像。受损神经元用实心箭头表示,死亡神经元用虚线箭头表示。(B类)神经元数量的量化显示,与Wistar大鼠相比,未经治疗的OXYS大鼠CA1和CA3区域以及齿状回中的神经元数量显著减少(p<0.05)。SkQ1治疗显著增加了OXYS大鼠海马的神经元数量(p<0.05)。(C类)与Wistar大鼠相比,OXYS大鼠海马区正常神经元的百分比较小。口服SkQ1改善了OXYS大鼠所有海马区的神经元健康状况。(D类)OXYS大鼠(n=5)海马CA3区和齿状回的神经元小体小面积在SkQ1治疗后增大(p<0.05)。(E类)OXYS大鼠(n=5)海马CA1区的小面积神经元核因SkQ1治疗而增大(p<0.05)。(F类)SkQ1改善了18月龄OXYS大鼠(n=4)海马CA1区锥体神经元的超微结构。电子显微照片显示了Wistar大鼠和SkQ1处理的OXYS大鼠锥体神经元的正常超微结构,以及未处理的OXYS大鼠CA1区细胞器结构的实质性变化。图中显示了一个锥体神经元,包含一大簇脂褐素颗粒(箭头所示)和大量肿胀的线粒体(m)。N: 核心。比例尺为2μm。DG:齿状回。数据显示为平均值±SEM。统计显著性(p<0.05)用星号表示。
图4
图4。SkQ1改善海马的神经营养供应
(A类)酶免疫分析显示,18个月龄Wistar大鼠、未经治疗的OXYS大鼠和经SkQ1治疗的OXXS大鼠(n=8)的海马总BDNF水平没有差异。(B类)海马CA1区mBDNF(红色)、proBDNF和细胞核(DAPI,蓝色)染色的代表性40×免疫荧光图像。(C类)Wistar大鼠和未经治疗的OXYS大鼠(n=6)的海马TrkB和phTrkB水平没有差异。SkQ1处理的OXYS大鼠海马TrkB水平降低(p<0.05)。phTrkB/TrkB比值的测量表明,OXYS大鼠海马中的该比值显著降低(p<0.04)。SkQ1治疗增加了OXYS大鼠的phTrkB/TrkB比率(p<0.05)。(D类)海马CA1区受体TrkB(红色;上排)和phTrkB的代表性40×免疫荧光染色图像(红色;下排)以及细胞核(DAPI,蓝色)。(E类)proBDNF共定位的代表性40×免疫荧光图像(红色),p75NTR公司海马CA1区的受体(绿色)和细胞核(DAPI,蓝色)。A.u.:任意单位。数据显示为平均值±SEM。统计显著性(p<0.05)用星号表示。
图5
图5。SkQ1增加了不对称突触的密度,改善了海马CA1区的突触结构
(A类)OXYS大鼠海马突触密度低(n=4;p<0.05),SkQ1治疗后突触密度增加17%。(B类)SkQ1治疗导致对称性突触数量减少(p<0.05)。(C类)OXYS大鼠海马不对称突触数量较少,对SkQ1治疗的反应增加(p<0.05)。(D–F型)Wistar大鼠、未经治疗的OXYS大鼠和经SkQ1治疗的OXXS大鼠CA1区的典型突触神经膜。(D类)Wistar大鼠树突棘(sp)和非树突(ns)上的不对称突触(白色箭头)。(E类)在未经治疗的OXYS大鼠的神经膜中,非细树突(ns)上的对称突触(黑色箭头)包含一个大的线粒体(mito)和一个退化的有髓鞘轴突。(F类)SkQ1处理的OXYS大鼠神经膜中非棘树突(ns)上的不对称突触(黑色箭头)。比例尺为1μm。数据显示为平均值±SEM。统计显著性(p<0.05)用星号表示。
图6
图6。SkQ1增加了海马CA1区突触前活性区的数量,并增加了海马突触前和突触后蛋白的水平
(A类)OXYS大鼠海马突触前活动区数量较低(n=4;p<0.05),对SkQ1治疗的反应增加(p<0.05)。(B类)OXYS大鼠海马中大突触前活动区数量增加(根据显微照片中活动区的长度判断)(p<0.05),SkQ1治疗后中等突触前活性区数量增多(p<0.05)。(C类)电子显微照片显示,Wistar大鼠、未经治疗和SkQ1治疗的OXYS大鼠海马CA1区有一个活动区(AZ)。(D类E类)根据western blot分析(n=6-8),未经治疗的OXYS大鼠海马中突触蛋白I和PSD-95水平较低(p<0.05),并且在SkQ1治疗后升高(p<0.05)。(F类)突触素I(红色)和PSD-95(绿色)免疫组织化学染色(n=4)。DAPI(蓝色)染色显示细胞核。比例尺为1μm in(C类)和5μm英寸(F类). 线粒体,Syn I:突触蛋白I,a.u.:任意单位。数据显示为平均值±SEM。统计显著性(p<0.05)用星号表示。
图7
图7。SkQ1降低淀粉样蛋白-β水平和tau过度磷酸化并减轻记忆缺陷
(A类)淀粉样蛋白-β水平升高1-40和淀粉样蛋白-β1-42在未经治疗的OXYS大鼠的海马中(n=8;p<0.05),SkQ1治疗的反应减弱(p<0.05)。(B类)淀粉样蛋白-β的免疫染色1-42(Aβ1-42绿色)。DAPI(蓝色)染色显示细胞核。(C类D类)未经治疗的OXYS大鼠(n=6;p<0.05)海马中Tau、pT181、pS262和pS396水平的升高在SkQ1治疗后显著减弱(pS396除外)(p<0.05)。(E类)与Wistar大鼠相比,OXYS大鼠(n=8)在所有试验日的逃逸潜伏期均增加(p<0.01)(F类)第六天在目标象限停留的时间更少(p<0.05)。SkQ1在第二个试验日降低了OXYS大鼠的逃避潜伏期(p<0.02),并在第六天增加了OXYS大鼠在目标西北象限的时间(p<0.002)。比例尺为5μm。Aβ:淀粉样蛋白-β,A.u.:任意单位。数据显示为平均值±SEM。*p<0.05;#对于SkQ1的影响,p<0.05。

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