Tor1a+/- mice develop dystonia-like movements via a striatal dopaminergic dysregulation triggered by peripheral nerve injury

doi:10.1186/s40478-016-0375-7

.2016年10月3日；4（1）：108。

doi:10.1186/s40478-016-0375-7。

Tor1a+/-小鼠通过外周神经损伤引发的纹状体多巴胺能失调而产生肌营养不良样运动

附属公司

¹德国瓦茨堡大学Josef-Schneider-Strasse 11，97080，沃茨堡大学医院神经病学系。ip_c@ukw.de。
²德国瓦茨堡大学Josef-Schneider-Strasse 11，97080，沃茨堡大学医院神经病学系。
^三德国法兰克福歌德大学精神病学、心身学和心理治疗系。
⁴德国维尔茨堡Oberdürrbacher Strasse 6号维尔茨堡大学医院核医学系，邮编97080。
⁵加拿大多伦多大学卫生网络多伦多西部医院，100 King St W，Suite 5600，Toronto Western Hospital，University Health Network。

PMID： 27716431
预防性维修识别码：项目经理5048687
内政部： 10.1186/s40478-016-0375-7

Tor1a+/-小鼠通过外周神经损伤引发的纹状体多巴胺能失调而产生肌营养不良样运动

池望叶（Chi Wang Ip）等。神经病理学学报. 2016.

.2016年10月3日；4(1):108.

doi:10.1186/s40478-016-0375-7。

附属公司

¹德国瓦茨堡大学Josef-Schneider-Strasse 11，97080，沃茨堡大学医院神经病学系。ip_c@ukw.de。
²德国瓦茨堡大学Josef-Schneider-Strasse 11，97080，沃茨堡大学医院神经病学系。
^三德国法兰克福歌德大学精神病学、心身学和心理治疗系。
⁴维尔茨堡大学医院核医学部，维尔茨堡大学，德国维尔茨堡，Oberdürrbacher Strasse 6，97080。
⁵加拿大多伦多大学卫生网络多伦多西部医院，100 King St W，Suite 5600，Toronto Western Hospital，University Health Network。

PMID： 27716431
预防性维修识别码：项目经理5048687
内政部： 10.1186/s40478-016-0375-7

摘要

孤立性全身性肌张力障碍是一种以扭曲运动或姿势为特征的中枢运动网络障碍。最常见的遗传原因是编码torsinA的Tor1a（DYT1）基因中的GAG缺失，外显率降低30-40%，表明存在额外的遗传或环境修饰。仅表达50%torsinA的野生型（wt）和Tor1a+/-小鼠在标准化外周神经挤压损伤后出现肌营养不良样运动，通过尾部悬吊期间后肢运动评分、旋转试验和计算机辅助步态分析进行评估。对纹状体多巴胺转运体（DAT）、D1和D2受体进行Western blot分析，并对中脑解剖的DAT进行定量RT-PCR分析。放射自显影术用于评估纹状体中DAT的功能性结合。采用高效液相色谱法分析纹状体多巴胺及其代谢产物。在神经挤压损伤后，我们发现突变小鼠和wt小鼠受损后肢的姿势异常，表明神经损伤（相对于对照组的15倍vs.12倍）具有与人类外周假性肌张力障碍相似的深远影响。突变小鼠的表型异常增加了约40%（p<0.05）。伴随着纹状体多巴胺稳态的复杂改变。药物阻断多巴胺合成可降低肌营养不良样运动的严重程度，而左旋多巴治疗可加重此类运动，但仅在突变小鼠中，表明DYT1相关的中枢成分与异常非自愿运动的发展有关。我们的研究结果表明，周围神经损伤后，扭转素A浓度降低和环境应激因素可能协同作用，导致DYT1肌张力障碍的中枢运动网络功能障碍。

关键词：DYT1；多巴胺；肌张力障碍；周围损伤；第二次击中。

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数字

图1
尾部悬吊试验显示wt和*Tor1（Tor1）+/-*坐骨神经挤压诱导的小鼠。**a、 b条**的图像*托尔1a*+/-小鼠右后腿坐骨神经挤压后2天2周。当患腿的肌肉仍然极度虚弱时，就会出现典型的缺陷。因此，肌营养不良样姿势的程度(b条)甚至可能在这两周的早期时间点被低估。**c（c）**小腿损伤后尾部悬吊时右后腿DMLS异常运动的时间演变*托尔1a*+/-小鼠（灰线；n个 = 33）和wt小鼠（黑线；n个 = 30）以及假手术*托拉1a*+/-（灰色虚线；n个 = 8） wt小鼠（黑色虚线；n个 = 8）观察时间为8周。每个时间点的平均值 ± SEM如图所示。d日步态分析显示步态序列规则指数（百分比），作为压榨伤患者行走过程中步态间协调的测量*托尔1a*+/-（灰线；n个 = 30）和wt小鼠（黑线；n个 = 23）以及假手术*托尔1a*+/-（灰色虚线；n个 = 8）和wt小鼠（黑色虚线n个 = 8）（平均值 ± SEM）。在坐骨神经损伤前，两种基因型的步长序列规则指数均正常，反映了行走过程中的正常步长协调。创伤后一周，所有组的规律性指数均下降，挤压伤组的损伤程度大于假手术组。假手术时wt或*托尔1a*+/-小鼠以及挤压伤的wt小鼠随着时间的推移而恢复*托拉1a*+/-挤压组没有，导致第6周和第8周的步长顺序规则性指数显著降低(第页 < 0.05;第页 < 分别为0.01）。**e（电子）**旋翼机性能测试结果图（灰线，*托尔1a*+/-压碎n个 = 23; 黑线，wt压碎n个 = 19；灰色虚线，*托尔1a*+/-假n个 = 8，黑色虚线，wt shamn个 = 8）（平均值 ± SEM）。运动障碍*托尔1a*+/-小鼠从神经挤压中恢复后，在自发运动行为中表现出细微变化，在旋转分析中没有表现出来。*和**表示显著差异(第页 < 0.05和第页 < 0.01）比较神经损伤*托尔1a+/-*一个时间点的wt小鼠（非参数双尾Mann-Whitney检验）。§证明在Bonferroni-Holm校正8周的整个时间跨度内的p值后存在显著差异

图2
*托尔1a+/-*而wt小鼠在外周神经系统、脊髓和大脑中没有显示结构差异。一神经传导研究在wt和*托尔1a*+/-控制（左）和挤压受伤（右）小鼠坐骨神经。近端复合动作电位在wt和*托尔1a*+/-挤压伤小鼠表现出丰富的多相晚电位，表明神经纤维群传导缓慢。**b、 c（c）**手术侧（浅灰色）和非手术侧（深灰色）坐骨神经传导研究对坐骨神经功能的分析*托尔1a*+/-wt小鼠坐骨神经挤压或假损伤。感兴趣的参数（平均值 ± SD）是(b条)复合肌肉动作电位（CMAP）和(**c（c）**)神经传导速度（NCV）。**d、 e（电子）**免疫组织化学染色的光密度图(d日)髓鞘蛋白零（MPZ）和(**e（电子）**)神经丝（NF）（平均值 ± SEM）。**（f）**F4/80+巨噬细胞数量/mm图²（平均值 ± SEM）在幼稚wt，幼稚的坐骨神经中*托拉1a*+/-、压碎受伤的重量和*托尔1a*+/-老鼠。n个 = 图中描述了老鼠的数量。使用参数单向方差分析和事后Tukey检验进行统计分析

图3
挤压伤后，Tor1a+/-小鼠的大脑和脊髓没有出现形态学变化。**a-c公司**尼氏染色神经元的代表性图像(一)躯体感觉皮层(b条)纹状体和(**c（c）**)幼稚wt脊髓*托尔1a*+/-、重量压碎和*托尔1a*+/-压碎受伤的老鼠。每个图像中都包含单个细胞的高倍插入。d日CD11b的代表性图片 + 脊髓小胶质细胞。**电子-克**显示Nissl的图表 + 每毫米型材²英寸(**e（电子）**)皮质和(**（f）**)各组小鼠同侧和对侧纹状体对坐骨神经的挤压损伤和(克)同侧脊髓（平均值 ± SEM）。小时CD11b数量 + 每毫米细胞数²显示了不同组的白质（wm）和灰质（gm）小鼠（平均值 ± SEM）。n个 = 老鼠的数量如下图所示。采用参数单因素方差分析和事后Tukey检验进行统计分析

图4
Tor1a+/-小鼠的多巴胺代谢受到干扰。一幼稚小鼠纹状体DAT、DA D1和DA D2受体的典型Western blot托尔1a+/、挤压受伤重量和挤压受伤*托尔1a*+/-老鼠。GAPDH用作加载控制。b条相对DAT(小时)DA D1受体和(我)显示挤压伤对侧纹状体DA D2受体蛋白水平（平均值 ± SD）比较重量（蓝色）和*托尔1a*+/-（橙色）小鼠挤压伤前和挤压伤后8周。**c（c）**图中显示了实时PCR在挤压伤对侧中脑的相对DAT mRNA表达（wt和*托拉1a*+/-坐骨神经挤压前和挤压后8周的小鼠（平均值 ± SD）。d日FP-CIT活体DAT放射自显影的代表性图像*托尔1a*+/-控制（左）和压碎受伤的突变体（右）。**e（电子）**图中显示了纹状体DAT结合计数的平均重量和*托尔1a*+/-坐骨神经挤压前和挤压后8周的小鼠（平均值 ± SD）。**f、克**用HPLC测量的纹状体DA和HVA的相对水平以wt和*托尔1a*+/-挤压伤前和挤压伤后8周对侧的小鼠（平均值 ± SD）。**j、 k个**同侧DA D1和DA D2受体相关蛋白水平在wt和*托尔1a*+/-挤压伤前和挤压伤后8周的小鼠（平均值 ± SD）。n个 = 图中描述了老鼠的数量（wt/*托尔1a*+/-). 采用参数单向方差分析和事后Tukey检验进行统计分析*第页 < 0.05, **第页 < 0.01, ***第页 < 0.001

图5
中枢多巴胺能系统的药理学调节影响*托尔1a+/-*但不包括wt小鼠。一图中显示了DLMS测量到的异常运动*托尔1a* + -/ 小鼠坐骨神经挤压前后的观察时间为8周。研究了3组小鼠：幼稚突变小鼠（深灰色线；n个 = 33),*托尔1a*+/-AMPT治疗小鼠（浅灰色线；n个 = 13）和左旋多巴/苄丝肼（黑线；n个 = 14）（平均值 ± SEM）。b条显示了坐骨神经挤压前后3组wt小鼠的焦点DLM评分（幼稚小鼠-深灰色线，n个 = 30; AMPT治疗小鼠-浅灰色线，n个 = 9; L-Dopa/苯塞拉齐处理的小鼠——黑线，n个 = 10）（平均值 ± SEM）。§表明，在Bonferroni-Holm校正了8周的整个时间跨度内的p值（非参数双尾Mann-Whitney检验）后，与(一)天真的神经受伤*托尔1a+/-*或(b条)在所有时间点用AMPT或左旋多巴/苄叉嗪治疗相同基因型的wt小鼠。**c、 d日**图表显示(**c（c）**)相对DA和(d日)婴儿挤压伤侧对侧HVA水平(n个 = 6）和*托尔1a*+/-神经挤压后1天的小鼠(n个 = 5）以及挤压受伤的突变小鼠，这些小鼠接受了任何一种AMPT（在最后3次注射AMPT后4小时，n个 = 5）或左旋多巴/苄丝肼治疗（注射左旋多巴胺后90分钟，n个 = 5）（平均值 ± SD）。**e、（f）**图表显示(**e（电子）**)相对DA和(**（f）**)用AMPT治疗的wt小鼠挤压伤对侧的HVA水平(n个 = 5）或左旋多巴/苄叉嗪治疗(n个 = 5）（平均值 ± SD）。采用参数单因素方差分析和事后Tukey检验进行统计分析*第页 < 0.05, **第页 < 0.01

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