Influence of Different Levels of Lipoic Acid Synthase Gene Expression on Diabetic Nephropathy

doi:10.1371/journal.pone.0163208

.2016年10月5日；11（10）：e0163208。

doi:10.1371/journal.pone.0163208。 2016年eCollection。

不同水平硫辛酸合成酶基因表达对糖尿病肾病的影响

徐龙泉¹, 西尔维娅·希勒¹, 斯蒂芬·西明顿¹, 沃尔克·尼克利特¹, 前田信夫¹, 雷顿·R·詹姆斯², 《贤文一》¹

附属公司

¹美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗莱纳大学病理学和实验医学系。
²美国佛罗里达州杰克逊维尔佛罗里达大学医学系肾病和高血压科。

PMID： 27706190
预防性维修识别码：项目经理5051822
内政部： 10.1371/新闻稿.0163208

不同水平硫辛酸合成酶基因表达对糖尿病肾病的影响

徐龙泉等。公共科学图书馆一号. 2016.

.2016年10月5日；11（10）：e0163208。

doi:10.1371/journal.pone.0163208。 2016年eCollection。

作者

徐龙泉¹, 西尔维娅·希勒¹, 斯蒂芬·西明顿¹, 沃尔克·尼克利特¹, 前田信夫¹, 雷顿·R·詹姆斯², 《Xianwen Yi》¹

附属公司

¹美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗莱纳大学病理学和实验医学系。
²美国佛罗里达州杰克逊维尔佛罗里达大学医学系肾病和高血压科。

PMID： 27706190
预防性维修识别码：项目经理5051822
内政部： 10.1371/新闻稿.0163208

摘要

氧化应激与糖尿病肾病（DN）的发病机制有关，但许多临床试验的结果存在争议。为了确定抗氧化剂在糖尿病肾病发展过程中肾脏保护的作用，我们建立了一种新型的硫辛酸合成酶基因（Lias）过表达或欠表达的遗传抗氧化剂小鼠模型。这些模型已与I型糖尿病小鼠模型Ins2Akita/+小鼠交配。我们比较了两种新品系小鼠与对照组小鼠的主要病理变化和氧化应激状态。我们的结果表明，Lias基因表达不足的Ins2Akita/+小鼠表现出更高的氧化应激和更严重的DN特征（蛋白尿、肾小球基底膜增厚和系膜基质扩张）。相反，Lias基因高表达的Ins2Akita/+小鼠表现出较低的氧化应激和较少的DN病理变化。我们的研究表明，增强内源性抗氧化能力可能是预防和治疗DN的有效策略。

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数字

**图1。新小鼠模型的特征。**
（A）脂肪酸合成酶基因分级表达小鼠的产生(*利亚斯*). 野生型（顶线）：内源性*利亚斯*基因3'-UTR（白柱）位于*利亚斯*基因。靶向结构（第二行）：由牛生长激素的3'-UTR序列组成(*bGH公司*)基因和a尼奥基因，位于两个片段两侧的两个lox P位点，然后是*cFos公司*基因和胸苷激酶基因（TK）。H/H（第三行）：同源重组后的位点。*利亚斯*表达式现在由*bGH公司*，从而稳定*利亚斯*mRNA。L/L（底线）：Cre-lox P重组后的位点。*利亚斯*表达由的3-UTR控制*cFos公司*，这会破坏*利亚斯*mRNA。（B）肾脏信使核糖核酸水平*利亚斯*12周龄L/L、H/H和WT雄性小鼠和28周龄糖尿病L/L、H/H和WT-雄性小鼠。*利亚斯*非糖尿病WT小鼠的基因表达作为所有六组小鼠的参考。（C）采用Western blot测定12周龄L/L、H/H和WT雄性小鼠肾皮质线粒体的硫辛酸合成酶（LIAS）浓度，并以VDAC1作为负荷控制。n=5，每组。（D）非糖尿病患者的硫辛酸含量*利亚斯*^高/高和*利亚斯*^低/低Western blot检测肾脏，Image Quant软件定量。数据表示为平均值±SE。

**图3。的更改*利亚斯*基因表达影响系膜基质扩张（MME）。**
糖尿病肾小球的代表性PAS染色*2英寸*^秋田//+28周龄的小鼠。（A）*利亚斯*^低/低*2英寸*^秋田//+老鼠。（B）*利亚斯*^+/+*2英寸*^秋田/+老鼠。（C）*利亚斯*^高/高*2英寸*^秋田/+老鼠。原始放大倍数x400，条形=50μm。（D） MME评分量化为PAS染色阳性区域，表示为肾小球簇总面积的函数。栏中的数字表示动物的数量。*利亚斯*^低/低*2英寸*^秋田//+和*利亚斯*^高/高*2英寸*^秋田/+小鼠与*利亚斯*^+/+*2英寸*^秋田/+老鼠。数值表示为平均值±SEM。

**图4。糖尿病患者的典型电子显微照片*2英寸*^秋田//+28周龄的小鼠。**
（A）节段性增厚的肾小球基底膜（GBM），沿外层膜有轻微不规则（“起伏”）和节段性足细胞足突消失*利亚斯*^低/低*2英寸*^秋田//+老鼠。原始放大倍数，x8000。（B）*利亚斯*^高/高*2英寸*^秋田/+老鼠。原始放大倍数，x8000。（C）*利亚斯*^+/+*2英寸*^秋田/+老鼠。原始放大倍数，x8000。（D）图示为含有扭曲线粒体的管状上皮细胞的基础部分。嵴被破坏，线粒体中可能充满了类似斑马的脂质产物*利亚斯*^低/低*2英寸*^秋田//+老鼠。原始放大倍数，x5000。（E）肾小管近端细胞中的少量线粒体受损*利亚斯*^高/高*2英寸*^秋田/+老鼠。原始放大倍数，x8000。（F）肾小管近端细胞线粒体受损*利亚斯*^+/+*2英寸*^秋田/+老鼠。放大倍率，x8000。（G）使用图像J进行的电子显微镜定量检查显示，GBM的增厚在*利亚斯*^低/低*2英寸*^秋田/+小鼠与*利亚斯*^+/+*2英寸*^秋田/+老鼠。（H）平均受损线粒体与近曲小管内全部计数线粒体的比率*利亚斯*^低/低*2英寸*^秋田//+,*利亚斯*^高/高*2英寸*^秋田/+和*利亚斯*^+/+*2英寸*^秋田/+小鼠，使用单因素方差分析进行比较。

**图5。交替氧化应激。**
（A） ●●●●。糖尿病患者肾皮质氧化应激与脂质周氧化标志物4-羟基壬醛（4-HNE）的血浆浓度相关*2英寸*^秋田//+小鼠和非糖尿病小鼠*利亚斯*基因表达。*利亚斯*^+/+小鼠作为对照。数据采用双向方差分析进行分析。（B） ●●●●。尿8-异丙肾上腺素随*利亚斯*糖尿病小鼠的表达。数据采用单因素方差分析。栏中的数字表示每组动物的数量。结果表示为平均值±SEM。

**图6。肾脏炎症。**
尿中MCP-1水平*利亚斯*^低/低*2英寸*^秋田/+,*利亚斯*^+/+*2英寸*^秋田/+和*利亚斯*^高/高*2英寸*^秋田/+老鼠。栏中的数字表示每组动物的数量。结果表示为平均值±SEM。

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