IL-1β-Induced Protection of Keratinocytes against Staphylococcus aureus-Secreted Proteases Is Mediated by Human β-Defensin 2

doi:10.1016/j.jid.2016.08.025

.2017年1月；137（1）：95-105。

doi:10.1016/j.jid.2016.08.025。 Epub 2016年10月1日。

人β防御素2介导IL-1β诱导角质细胞对金黄色葡萄球菌分泌蛋白酶的保护作用

王冰杰¹, 布莱恩·麦克休¹, 阿尤布·库雷希¹, 多米尼克·J·坎波亚诺², 大卫·J·克拉克², J罗斯·菲茨杰拉德^三, 茱莉亚·R·多林¹, 理查德·韦勒¹, 唐纳德·戴维森⁴

附属公司

¹英国爱丁堡大学女王医学研究所MRC炎症研究中心。
²英国爱丁堡大学化学学院。
^三爱丁堡大学罗斯林研究所和爱丁堡传染病研究所，复活节布什，英国米德洛西安。
⁴英国爱丁堡大学女王医学研究所MRC炎症研究中心。电子地址：donald.davidson@ed.ac.uk。

PMID： 27702565
预防性维修识别码： PMC5176011
内政部： 2016年10月10日/j.jid.2016.08.025

人β-防御素2介导IL-1β诱导的角质形成细胞对金黄色葡萄球菌分泌蛋白酶的保护作用

王冰杰等。投资皮肤病杂志. 2017年1月.

.2017年1月；137(1):95-105.

doi:10.1016/j.jid.2016.08.025。 Epub 2016年10月1日。

作者

附属公司

¹英国爱丁堡大学女王医学研究所MRC炎症研究中心。
²英国爱丁堡大学化学学院。
^三爱丁堡大学罗斯林研究所和爱丁堡传染病研究所，复活节布什，英国米德洛西安。
⁴英国爱丁堡大学女王医学研究所MRC炎症研究中心。电子地址：donald.davidson@ed.ac.uk。

PMID： 27702565
预防性维修识别码： PMC5176011
内政部： 2016年10月10日/j.jid.2016.08.025

摘要

特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，其发病率很高。阿尔茨海默病的一个特征是上表皮层的关键屏障功能被破坏，与环境刺激、遗传和感染有因果关系，是开发新的治疗和预防干预措施的关键当前目标。金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是一种与AD相关的病原体，可产生毒力因子，在体内诱导皮肤屏障破坏，并导致AD发病。我们使用永生化和原代角质形成细胞表明，金黄色葡萄球菌蛋白酶SspA/V8是主要的分泌因子（在实验室和AD临床金黄色葡萄杆菌菌株中），可导致屏障完整性受损和紧密连接损伤。V8诱导的完整性损伤被IL-1β介导的机制所抑制，与claudin-1的作用无关。抗菌/宿主防御肽人β-防御素2（hBD2）诱导角质形成细胞表达被发现是支持这种保护作用的机制。内源性hBD2表达是必需的，足以保护V8蛋白酶介导的完整性损伤，外源性应用hBD2具有保护作用。hBD2的这种调节特性与抗菌作用无关，这为hBD2在AD屏障缺陷性皮肤病变中的缺陷诱导提供了新的意义，并显示了治疗潜力。

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图1
*金黄色葡萄球菌*-分泌的蛋白酶破坏角质形成细胞屏障的完整性。HaCaT角质形成细胞培养物经任何一种处理(一)仅媒体或(**b–e类**)已过滤*金黄色葡萄球菌*上清液24小时。细胞通过相差显微镜（顶行）或Alexa488指骨样蛋白染色（底行）显示。比例尺=400μm。n=5的代表性图像。(一)未损坏的仅媒体控制。(**b、 c（c）**)用处理过的细胞(b条)野生型*金黄色葡萄球菌*应变8325-4或(**c（c）**)临床菌株USA300 JE2显示完整性受损（白色箭头）。(**d–e日**)用处理过的细胞(d日)突变体*金黄色葡萄球菌*菌株LES22（SspA、-B和-C缺失）或(**e（电子）**)USA300 DV8（V8蛋白酶的特定缺失）显示完整性损伤显著减少。(**（f）**)完整性损伤定量显示n=3时平均值的平均值±标准误差。^∗*P（P）*< 0.05,^∗∗∗*P（P）*<0.001与母株相比。

图2
*金黄色葡萄球菌*丝氨酸蛋白酶A（SspA/V8）破坏角质形成细胞屏障的完整性而不会导致细胞死亡。将HaCaT或HPEK细胞暴露于重组V8蛋白酶24小时。(**a–f**)Alexa488磷脂染色和损伤定量。平均值±平均值的标准误差，n=6。^∗∗∗*P（P）*<0.001与对照组。比例尺=400μm。箭头表示损坏。(**g、小时**)代表性HaCaT裂解物claudin-1和β-actin Western blots和定量。n=3时平均值的平均值±标准误差。^∗∗*P（P）*< 0.01,^∗∗∗*P（P）*<0.001与对照组。(**i、 j个**)HaCaT（n=3）或HPEK（n=4）的定量(我)乳酸脱氢酶释放和(j个)TUNEL染色，1μmol/L staurosporine作为TUNEL阳性对照。平均值±SEM。^∗*P（P）*< 0.05,^∗∗∗*P（P）*<0.001与对照组。人原代表皮角质形成细胞；乳酸脱氢酶；M、摩尔/升；NS，不显著；Staur、staurosporine。

图3
**IL-1β预处理可保护角质形成细胞免受V8蛋白酶介导的损伤。**(**a、 b、d**)HaCaT或(**c、 e（电子）**)用IL-1β（100 ng/ml）或培养基（对照）处理HPEK细胞24小时，然后暴露于(**a、 c、d**)重组V8蛋白酶或(b条)*金黄色葡萄球菌*8325-4菌株上清液或(**e（电子）**)未经治疗24小时。(**a、 b、c**)完整性损伤被量化。数据显示平均值±标准误差(一)n=8或(**b、 c（c）**)n=3。^∗∗*P（P）*< 0.01,^∗∗∗*P（P）*<0.001与对照组。(**d、 e（电子）**)克劳丁-1的Western blot定量标准化为对照。数据显示平均值±标准误差(d日)n=5或(**e（电子）**)n=3。^∗∗*P（P）*< 0.01,^∗∗∗*P（P）*V8-处理样品与未处理样品的差异<0.001；^##*P（P）*IL-1β治疗组与未治疗组之间的差异<0.01。HPEK，人原代表皮角质形成细胞。

图4
**IL-1β治疗诱导角质形成细胞中hBD2的表达，hBD2是一种保护V8蛋白酶介导的损伤的可溶性因子。**(一)用条件培养基处理的HaCaT（n=9）或HPEK（n=3）细胞（从对照细胞或IL-1β[100 ng/ml]预处理细胞转移）暴露于重组V8蛋白酶24小时，然后量化损伤。(**b–f**)HaCaT或HPEK细胞治疗24小时或(**e（电子）**)在对照组（仅培养基）、IL-1β（100 ng/ml）、LTA（10μg/ml）、LPS（5μg/ml表皮葡萄球菌，然后由进行评估(b条)实时逆转录酶PCR用于表达*DEFB4（定义）*,*国防部1*, (**c、 e、f**)hBD2的ELISA检测，以及(d日)V8诱导损伤的量化。数据显示平均值±平均值标准误差。^∗*P（P）* < 0.05,^∗∗*P（P）*< 0.01,^∗∗∗*P（P）*<0.001与对照组。CM，条件培养基；香港交易所，热处理*表皮葡萄球菌*; 人原代表皮角质形成细胞；脂多糖；LTA，脂磷壁酸；NS，不显著。

图5
**hBD2足以且必要地防止V8蛋白酶介导的损伤。**(**a–e**)hBD2过度表达（hBD2 OE）和仅载体（VO控制）HaCaT或与CM或(**f、克**)*DEFB4（定义）*shRNA敲除和对照shRNA HaCaT系±IL-1β预刺激（100 ng/ml，24小时），通过(一)*DEFB4（定义）*定量实时逆转录酶-PCR（n=3）(**b、（f）**)hBD2 ELISA（n=5-7）(**c、天，克**)V8-介导的损伤量化（n=3-4），以及(**e（电子）**)定量Western blot±V8预暴露（3μg/ml，24小时）。(**h、我**)用蒸馏水预处理的HaCaT或HPEK，重组（3μg/ml），炒制(小时：3μg/ml，我：6μg/ml），或合成hBD2(小时：3μg/ml，我：6微克/毫升)V8之前24小时(小时：24小时，3μg/ml；我：48小时，6μg/ml）。n=3–5。平均值±平均值的标准误差。^∗*P（P）*< 0.05,^∗∗*P（P）*< 0.01,^∗∗∗*P（P）*< 0.001. CM，条件培养基；hBD，人β-防御素；人原代表皮角质形成细胞；OE，过度表达；建议。，重组；Scramb.公司。，爬；小发夹RNA；合成，合成；VO，仅矢量。

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