Walking performance is positively correlated to calf muscle fiber size in peripheral artery disease subjects, but fibers show aberrant mitophagy: an observational study

doi:10.1186/s12967-016-1030-6

观察研究

.2016年9月29日；14(1):284.

doi:10.1186/s12967-016-1030-6。

外周动脉疾病受试者的步行能力与小腿肌纤维大小呈正相关，但纤维表现出异常的有丝分裂：一项观察研究

附属公司

¹肯塔基大学健康科学学院和肌肉生物中心，美国肯塔基州列克星敦市900 S Limestone CTW105，邮编40536。
²西北大学芬伯格医学院内科普通内科，地址：750 North Lake Shore Drive，10th Floor，Chicago，60611，USA。mdm608@northestern.edu。
³美国伊利诺伊州芝加哥西北大学范伯格医学院预防医学系。mdm608@northestern.edu。
⁴美国伊利诺伊州芝加哥西北大学范伯格医学院神经病学系。
⁵美国马里兰州巴尔的摩国家老龄研究所。
⁶斯坦福大学健康研究与政策部，斯坦福，加利福尼亚州，美国。
⁷美国伊利诺伊州芝加哥西北大学范伯格医学院预防医学系。
⁸美国伊利诺伊州芝加哥西北大学范伯格医学院外科。
⁹杰西·布朗退伍军人事务医疗中心，美国伊利诺伊州芝加哥。
¹⁰美国加利福尼亚州拉霍亚加利福尼亚大学圣地亚哥分校家庭医学与公共卫生系。
¹¹美国佛罗里达州盖恩斯维尔佛罗里达大学老龄研究所老龄与老年研究系。
¹²肯塔基大学健康科学学院和肌肉生物中心，美国肯塔基州列克星敦市900 S Limestone CTW105，邮编40536。cpete4@uky.edu。

PMID： 27687713
预防性维修识别码：项目经理5043620
内政部： 10.1186/s12967-016-1030-6

观察研究

外周动脉疾病受试者的步行能力与小腿肌纤维大小呈正相关，但纤维表现出异常的有丝分裂：一项观察研究

莎拉·怀特等。转化医学杂志. 2016.

.2016年9月29日；14（1）:284。

doi:10.1186/s12967-016-1030-6。

附属公司

¹肯塔基大学健康科学学院和肌肉生物中心，美国肯塔基州列克星敦市900 S Limestone CTW105，邮编40536。
²西北大学芬伯格医学院内科普通内科，地址：750 North Lake Shore Drive，10th Floor，Chicago，60611，USA。mdm608@northestern.edu。
³美国伊利诺伊州芝加哥西北大学范伯格医学院预防医学系。mdm608@northestern.edu。
⁴美国伊利诺伊州芝加哥西北大学范伯格医学院神经病学系。
⁵美国马里兰州巴尔的摩国家老龄化研究所。
⁶斯坦福大学健康研究与政策部，斯坦福，加利福尼亚州，美国。
⁷美国伊利诺伊州芝加哥西北大学范伯格医学院预防医学系。
⁸美国伊利诺伊州芝加哥西北大学范伯格医学院外科。
⁹杰西·布朗退伍军人事务医疗中心，美国伊利诺伊州芝加哥。
¹⁰美国加州大学圣地亚哥分校家庭医学和公共卫生系。
¹¹美国佛罗里达州盖恩斯维尔佛罗里达大学老龄研究所老龄与老年研究系。
¹²肯塔基大学健康科学学院和肌肉生物中心，美国肯塔基州列克星敦市900 S Limestone CTW105，邮编40536。cpete4@uky.edu。

PMID： 27687713
预防性维修识别码：项目经理5043620
内政部： 10.1186/s12967-016-1030-6

勘误表in

勘误表：外周动脉疾病受试者的步行能力与小腿肌纤维大小呈正相关，但纤维表现出异常的有丝分裂：一项观察研究。
White SH、McDermott MM、Sufit RL、Kosmac K、Bugg AW、Gonzalez-Freire M、Ferrucci L、Tian L、Zhao L、Gao Y、Kibbe MR、Criqui MH、Leeuwenburgh C、Peterson CA。 White SH等人。《运输医学杂志》2017年2月23日；15(1):45. doi:10.1186/s12967-017-1127-6。《运输医学杂志》，2017年。 PMID：28241774 免费PMC文章。没有可用的摘要。

摘要

背景：下肢外周动脉疾病（PAD）患者的活动性降低，这不能完全解释为下肢血供受损。此外，关于PAD中纤维类型分布模式的报道相互矛盾，但一致认为骨骼肌线粒体呼吸受损。

方法：为了验证肌肉纤维氧化活性降低和I型分布与PAD行走能力负相关的假设，对来自非PAD（n=7）和PAD参与者（n=26）的小腿肌肉活检进行免疫组织化学分析，以了解纤维类型和大小、氧化活性、自噬标记物和毛细血管密度。使用协方差分析对数据进行分析。

结果：PAD患者的纤维类型分布范围广泛（9-81%的I型纤维），与行走能力无关。然而，平均I型纤维大小与4分钟正常步行速度和最快步行速度相关（分别为r=0.4940，P=0.010和r=0.4944，P=0.010）。尽管琥珀酸脱氢酶活性染色的强度与纤维类型一致，但高达17%的氧化纤维在其核心中没有线粒体，并且核心显示自噬标记LC3的积累，该标记没有与溶酶体标记LAMP2完全共定位。

结论：小腿肌肉I型纤维大小与PAD中的行走性能呈正相关。在PAD纤维线粒体耗竭的区域，LC3的积累以及LC3与LAMP2缺乏共同定位表明受损线粒体的清除受损，这可能导致肌肉氧化能力降低。需要进一步研究，以确定有缺陷的有丝分裂是否与功能随时间的下降有关，以及旨在保护线粒体功能和改善自噬的干预措施是否可以改善PAD患者的行走能力。

关键词：小腿肌肉；纤维类型；线粒体；线粒体；外周动脉疾病。

PubMed免责声明

数字

图1
使用异形特异性肌球蛋白重链（MyHC）免疫组织化学对腓肠肌切片进行纤维类型分析。A类类型I的量化（平均值±SEM）(*粉红色*)、IIa(绿色)、和IIa/x(*黄色的*/橙色)非PAD的肌肉纤维，如代表性图像所示(B；n=7）和PAD(C类–E类；n=26）参与者。C类–E类)PAD受试者主要为I型纤维、50%为I型和50%为II型以及主要为II型纤维的代表性图像；F类非PAD和PAD受试者之间纤维类型分布的个体差异（每个受试者大约分析1000根纤维）。*比例尺*=100微米

图2
连续PAD腓肠肌切片线粒体活性和纤维类型染色的代表性图像。A类琥珀酸脱氢酶（SDH）活性；B免疫组织化学法检测肌球蛋白重链组成；C类细胞色素*c（c）*氧化酶活性。箭头在串行段中指向相同的光纤。箭头，I型光纤(*粉红色*);*双箭头*，IIa型光纤(绿色);*大箭头*，IIa/x型混合光纤(*黄色的*/橙色).D类PAD受试者SDH腔总纤维百分比与I型纤维频率之间的相关性（n=18，每个受试者约1000根纤维）。*比例尺*=100微米

图3
非PAD和PAD腓肠肌切片线粒体活性和线粒体电子传递蛋白染色的代表性图像。*最上面一行*表示琥珀酸脱氢酶（SDH）活性（暗纤维为I型，中间纤维为IIa型，轻纤维为IIa/x型），*第二排*显示线粒体复合物I，亚单位20(橙色),*第三排*显示线粒体复合体IV，亚单位I（COX-1；绿色)染色和*最下面一行*显示复合I和COX-1合并。箭头在同一列中指向相同的光纤。*比例尺*=50微米

图4
mRNA水平之间的相关性*PGC1α*和PAD腓肠肌样本中的I型纤维频率（n=18，每个受试者大约统计1000根纤维，以量化I型纤维的频率）

图5
与SDH活性空洞相关的LC3染色变化和PAD腓肠肌切片线粒体COX-1染色的代表性图像。*第一列*显示琥珀酸脱氢酶（SDH）活性(*深色纤维*为I型，中间光纤为IIa型，光纤为IIa/x型），*第二列*显示线粒体COX-1蛋白(绿色)，第三列显示LC3(红色)和*第四列*显示COX-1和LC3合并。无LC3染色或COX-1空洞的正常纤维示例(行 A类)，COX-1空洞形成处的点状LC3染色（行B)LC3染色升高，COX-1染色降低(行 C类)，LC3在缺乏COX-1染色的区域积聚（行D类)和SDH/COX1腔中心的LC3斑块（COX-1；行 E类).箭头在*同一行*指向同一纤维中LC3积累的区域。*比例尺*=100µM

图6
非PAD和PAD受试者腓肠肌切片的代表性图像，LC3是一种自噬体标记物(红色)和溶酶体标记LAMP2(绿色).A类在非PAD中，LC3和LAMP2染色很少。在PAD中，稀有纤维显示累积LC3和LAMP2的共同定位(B)而大多数纤维LC3积累增加，但与LAMP2没有共同定位(C类).箭头在同一列中，指向光纤中心具有或不具有LAMP2共定位的相同LC3累积区域。*比例尺*=50微米

图7
PAD腓肠肌样本中平均最小纤维直径与琥珀酸脱氢酶（SDH）空腔的相关性。SDH空洞是通过SDH活性染色中含有空洞的纤维百分比来量化的

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1. McDermott MM、Greenland P、Liu K、Guralnik JM、Celic L、Criqui MH、Chan C、Martin GJ、Schneider J、Pearce WH等。踝肱指数与腿部功能和体力活动相关：行走和腿部循环研究。《实习医学年鉴》，2002年；136:873–883. doi:10.7326/0003-4819-136-12-200206180-00008。-内政部-公共医学
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[2] McDermott MM、Greenland P、Liu K、Guralnik JM、Criqui MH、Dolan NC、Chan C、Celic L、Pearce WH、Schneider JR等。外周动脉疾病的腿部症状：相关临床特征和功能损害。JAMA公司。2001;286:1599–1606. doi:10.1001/jama.286.13.1599。-内政部-公共医学

[3] McDermott MM、Greenland P、Liu K、Guralnik JM、Celic L、Criqui MH、Chan C、Martin GJ、Schneider J、Pearce WH等。踝肱指数与腿部功能和体力活动相关：行走和腿部循环研究。《实习医学年鉴》，2002年；136:873–883. doi:10.7326/0003-4819-136-12-200206180-00008。-内政部-公共医学

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[8] McDermott MM、Guralnik JM、Tian L、Liu K、Ferrucci L、Liao Y、Sharma L、Criqui MH。5年随访时临界和低正常踝臂指数与功能下降的相关性：WALCS（行走和腿部循环研究）Am Coll Cardiol杂志。2009;53:1056–1062. doi:10.1016/j.jacc.2008.09.063。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] McDermott MM、Guralnik JM、Tian L、Ferrucci L、Liu K、Liao Y、Criqui MH。基线功能表现可预测外周动脉疾病患者的活动能力丧失率。美国心脏病杂志。2007;50:974–982. doi:10.1016/j.jacc.2007.05.030。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] McDermott MM、Guralnik JM、Tian L、Ferrucci L、Liu K、Liao Y、Criqui MH。基线功能表现可预测外周动脉疾病患者的活动能力丧失率。美国心脏病杂志。2007;50:974–982. doi:10.1016/j.jacc.2007.05.030。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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