Six1 homeoprotein drives myofiber type IIA specialization in soleus muscle

doi:10.1186/s13395-016-0102-x

.2016年9月5日；6(1):30.

doi:10.1186/s13395-016-0102-x。电子收集2016。

Six1同源蛋白驱动比目鱼肌中IIA型肌纤维的特化

Iori Sakakibara先生¹, 莫德·沃姆泽², 马蒂厄·多斯桑托斯², 马克·桑托里尼³, 谢尔盖·杜科蒙⁴, 罗曼·达瓦泽², 安东尼·格内克², 坂本惠⁴, 帕斯卡·迈尔²

附属公司

¹INSERM U1016，法国巴黎科钦研究所，75014；CNRS UMR 8104，巴黎，75014法国；巴黎笛卡尔大学，巴黎城市索邦大学，巴黎，75014法国；日本爱媛大学医学研究生院蛋白质科学中心综合病理生理学科。
²INSERM U1016，法国巴黎科钦研究所，75014；CNRS UMR 8104，巴黎，75014法国；巴黎笛卡尔大学，巴黎索邦大学，巴黎，75014法国。
³法国国家科学院物理统计实验室、居里大学、迪德罗大学、巴黎高等师范学院，75005法国。
⁴雀巢健康科学研究所，瑞士洛桑EPFL创新园。

PMID： 27597886
预防性维修识别码： PMC5011358
内政部： 10.1186/s13395-016-0102-x

Six1同源蛋白驱动比目鱼肌中IIA型肌纤维的特化

Iori Sakakibara先生等。骨骼肌. 2016.

.2016年9月5日；6(1):30.

doi:10.1186/s13395-016-0102-x。电子收集2016。

作者

Iori Sakakibara先生¹, 莫德·沃姆泽², 马蒂厄·多斯桑托斯², 马克·桑托利尼³, 谢尔盖·杜科蒙⁴, 罗曼·达瓦泽², 安东尼·格内克², Kei Sakamoto先生⁴, 帕斯卡·迈尔²

附属公司

¹INSERM U1016，法国巴黎科钦研究所，75014；CNRS UMR 8104，巴黎，75014法国；巴黎笛卡尔大学，巴黎城市索邦大学，巴黎，75014法国；日本爱媛大学医学研究生院蛋白质科学中心综合病理生理学系。
²INSERM U1016，法国巴黎科钦研究所，75014；CNRS UMR 8104，巴黎，75014法国；巴黎笛卡尔大学，巴黎索邦大学，巴黎，75014法国。
³法国国家科学院物理统计实验室、居里大学、迪德罗大学、巴黎高等师范学院，75005法国。
⁴雀巢健康科学研究所，瑞士洛桑EPFL创新园。

PMID： 27597886
预防性维修识别码： PMC5011358
内政部： 10.1186/s13395-016-0102-x

摘要

背景：成人骨骼肌由慢肌纤维和快肌纤维亚型组成，每种亚型都表达特定收缩和代谢活动所需的选择性基因。六种同源蛋白是转录因子，通过激活肌源性调节因子和在胚胎发生过程中驱动快速型基因表达来调节肌肉细胞命运。

结果：我们在这里显示，Six1蛋白在成人快速型肌肉的细胞核中比在成人慢速型肌肉中积累得更为强劲，这种特定的富集发生在围产期生长期间。比目鱼肌中Six1基因的缺失损害了围生期发育过程中快速型肌纤维的特化，导致表型缓慢，肌球蛋白重链2A（MyHCIIA）表达完全缺失。野生型和Six1突变型肌纤维的全球转录组学分析确定了成年比目鱼肌中由Six1控制的基因网络。该分析表明，Six1是许多编码快速型肌聚蛋白、糖酵解酶和控制细胞内钙稳态的基因表达所必需的。Parvalbumin是钙缓冲的关键参与者，尤其是成年肌纤维中Six1的直接靶点。

结论：该分析表明，Six1控制体内成人肌肉生理的不同方面，并作为快速纤维类型获得和维持的主要决定因素。

关键词：肌球蛋白重链；Pvalb公司；Six1；骨骼肌；慢肌纤维和快肌纤维；索莱厄斯。

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数字

图1
Six1蛋白主要定位于快速型骨骼肌的细胞核中。一,b条总裂解物中Six1蛋白的Western blot分析(一)和在核部分(b条)2周龄、3周龄和12周龄动物的GP和SOL肌肉。本文介绍了核Six1蛋白在这些发育阶段的定量。层蛋白B用作核控制蛋白，α-微管蛋白用作细胞质控制蛋白。**c（c）**Six1的免疫染色(绿色)、肌萎缩蛋白(红色)、MyHCI(红色)层粘连蛋白(绿色)和MY32(红色)胚胎E18.5小鼠胎儿比目鱼肌和腓肠肌（GP）。第二张图片是*黄色方形*绘制在第一个图像上。*白色箭头*表示Six1核染色。d日.Six1的免疫染色(绿色)、肌萎缩蛋白(红色)，我的芯片(红色)、MyHCIIA(红色)和层粘连蛋白(绿色)在20周龄小鼠的SOL和GP中。下部面板是*黄色方块*在顶部图像上绘制。*白色箭头*表示核Six1检测。一些MyHCI和MyHCIIA阳性纤维表示为我或*国际投资协会*分别是。*SOL公司*比目鱼肌，*普通合伙人*跖腓肠肌

图2
*Six1型*该缺陷导致比目鱼肌中缺少MyHCIIA纤维。一MyHCI的免疫染色(红色)、MyHCIIA(红色)，MyHCemb公司(红色)和层粘连蛋白(绿色)3周龄对照组比目鱼肌和*cSix1型*KO小鼠。*SOL公司*比目鱼，*普通合伙人*跖腓肠肌，F类腓骨。b条3周龄对照组和对照组比目鱼肌中表达MyHCI、MyHCIIA和MyHCemb的肌纤维百分比*cSix1型*KO鼠标，Ctrl(n个 = 3),*cSix1型*(n个 = 3）。**c（c）**MyHCI的免疫染色(红色)、MyHCIIA(红色)和层粘连蛋白(绿色)12周龄的比目鱼*cSix1型*KO小鼠。d日12周龄对照组和对照组比目鱼肌中表达MyHCI、MyHCIIA的肌纤维百分比*cSix1型*KO鼠标，Ctrl(n个 = 3），cSix1(n个 = 3）。**e（电子）**Six1的免疫染色(绿色)和肌萎缩蛋白(红色)3周大的比目鱼*cSix1型*KO鼠标和Ctrl鼠标。*白色箭头*表示核Six1染色。细胞核用Dapi染色(蓝色). **P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.001

图3
的代谢特性*cSix1型*KO肌肉。一12周龄比目鱼肌SDH染色*cSix1型*KO和wt小鼠，以及阳性纤维的面积百分比。b条12周龄比目鱼肌GPDH染色*cSix1型*KO和wt小鼠，以及阳性纤维的面积百分比。**c（c）**Ctrl和GP的SOL和GP中线粒体蛋白和葡萄糖代谢蛋白的Western blot分析*cSix1 KO系列*老鼠。C2C12，C2C12的线粒体部分

图4
比目鱼肌Affymetrix基因芯片分析*cSix1型*老鼠。一3月龄比目鱼肌的微阵列分析*cSix1型*KO小鼠(n个 = 3）和Ctrl鼠标(n个 = 3）：基因显著上调的热图(红色)或下调(绿色)与Ctrl鼠标相比增加了两倍。b条–**（f）**肉瘤基因的mRNA表达水平(b条)、能量代谢(**c（c）**)，钙调节(d日)，转录因子(**e（电子）**)以及大多数下调或上调基因(**（f）**)3个月大的比目鱼*cSix1型*KO鼠标，Ctrl(n个 = 4),*cSix1（像素1）*(n个 = 3). **P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.001

图5
他莫昔芬诱导的条件性肌肉特异性*Six1型*敲除降低了比目鱼肌中快速型基因的表达。一 *Six1型*3个月龄对照组SOL中的mRNA表达水平（Ctrl，n个 = 3）和*ciSix1 KO系列*(n个 = 4）小鼠注射三苯氧胺1个月后。b条3个月龄对照组SOL中表达MyHCI或MyHCIIA的肌纤维百分比（Ctrl，n个 = 3）和*ciSix1 KO系列*(n个 = 4）小鼠注射三苯氧胺1个月后。**c（c）**MyHCI的免疫染色(红色)和MyHCIIA(红色)3个月龄控制的SOL和*ciSix1 KO系列*小鼠注射三苯氧胺1个月后。箭头表示表达MyHCIIA的纤维，以及箭头表示同时表达MyHCI和MyHCIIA的纤维*ciSix1 KO系列*老鼠。d日-克肉瘤基因的mRNA表达水平(d日)、能量代谢(**e（电子）**)，钙调节(**（f）**)，转录因子(克)以及大多数下调或上调基因(小时)在3个月龄控件的SOL中（Ctrl，n个 = 3）和*ciSix1 KO系列*(n个 = 4）小鼠注射三苯氧胺1个月后**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.001

图6
*Pvalb公司*是Six1的直接目标。一的示意图*Pvalb公司*发起人。b条用Six1抗体或IgG对GP和TA染色质进行的ChIP实验的qPCR值，并显示Six1与*Pvalb公司*MEF3_1和*Pvalb公司*MEF3_2。**c（c）**用重组Six1和Six4蛋白进行竞争性电迁移分析，并标记*肌生成素*含有肌生成素MEF3位点、NF1位点的MEF3寡核苷酸和10或100倍摩尔过量的未标记寡核苷酸，或*Pvalb公司*MEF3_2（左面板）和含有Myogenin MEF3、NF1位点、Myod DRR MEF3位点的未标记寡核苷酸的100倍摩尔过量，或*Pvalb公司*MEF3_1站点(*右侧面板*)其序列显示于**a.天**通过指示的荧光素酶载体和允许标准化的TK-雷尼拉荧光素酶载体对成年TA肌肉进行电穿孔的荧光酶分析**P（P）* < 0.05, ****P（P）* < 0.001

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[9] Murgia M、Nagaraj N、Deshmukh AS、Zeiler M、Cancellara P、Moretti I、Reggiani C、Schiaffio S、Mann M。单肌纤维蛋白质组学揭示了意想不到的线粒体特化。EMBO代表2015；16(3):387–395. doi:10.15252/embr.201439757。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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