A murine model of inflammation-induced cerebral microbleeds

doi:10.1186/s12974-016-0693-5

.2016年8月30日；13(1):218.

doi:10.1186/s12974-016-0693-5。

炎症诱导的小鼠脑微出血模型

附属机构

¹美国加州克莱蒙特凯克研究生院药学院生物制药科学系。
²美国加州大学欧文分校神经病学系。
^三美国加州大学欧文分校记忆障碍和神经疾病研究所。
⁴美国加州大学欧文分校贝克曼激光研究所。
⁵美国加州大学圣地亚哥分校放射学系。
⁶美国加利福尼亚州欧文市加利福尼亚大学病理学和实验医学系。
⁷美国加州大学欧文分校神经病学系。mfisher@uci.edu。
⁸美国加州大学欧文分校病理学和实验医学系。mfisher@uci.edu。
⁹美国加州大学欧文分校解剖与神经生物学系。mfisher@uci.edu。
¹⁰加州大学欧文分校医疗中心，地址：101 The City Drive South，Shanbrom Hall，Room 121，Orange，CA，92868，USA。mfisher@uci.edu。

采购管理信息： 27577728
PMCID公司： PMC5006574型
内政部： 10.1186/s12974-016-0693-5

炎症诱导的小鼠脑微出血模型

Rachita K Sumbria公司等。 J神经炎症. 2016.

.2016年8月30日；13（1）:218。

doi:10.1186/s12974-016-0693-5。

附属机构

¹美国加州克莱蒙特凯克研究生院药学院生物制药科学系。
²美国加州大学欧文分校神经病学系。
^三美国加州大学欧文分校记忆障碍和神经疾病研究所。
⁴美国加州大学欧文分校贝克曼激光研究所。
⁵美国加州大学圣地亚哥分校放射学系。
⁶美国加州大学欧文分校病理学和实验医学系。
⁷美国加州大学欧文分校神经病学系。mfisher@uci.edu。
⁸美国加利福尼亚州欧文市加利福尼亚大学病理学和实验医学系。mfisher@uci.edu。
⁹美国加州大学欧文分校解剖与神经生物学系。mfisher@uci.edu。
¹⁰加州大学欧文分校医疗中心，地址：101 The City Drive South，Shanbrom Hall，Room 121，Orange，CA，92868，USA。mfisher@uci.edu。

采购管理信息： 27577728
PMCID公司： PMC5006574型
内政部： 10.1186/s12974-016-0693-5

摘要

背景：脑微出血（CMH）是脑内微小的血液降解产物沉积，是脑微出血的病理基础。现有的CMH动物模型是β-淀粉样蛋白、缺氧性脑损伤或高血压诱导的。最近的证据表明，CMH的发生独立于缺氧性脑损伤、高血压或淀粉样沉积，CMH与正常衰老、败血症和神经退行性疾病有关。上述病理中的一个共同因素是炎症，最近的临床研究表明全身炎症与CMH之间存在联系。因此，我们假设炎症诱导CMH的形成，因此，脂多糖（LPS）诱导的CMH可能是研究脑微出血的合适模型。

方法：在第0、6和24小时向成年C57BL/6小鼠注射LPS（3或1 mg/kg，i.p.）或生理盐水。首次注射后2或7天，收获大脑。苏木精-伊红（H&E）和普鲁士蓝（PB）分别用于新鲜（急性）出血和含铁血黄素（亚急性）出血的染色。脑组织ICAM-1、IgG、Iba1和GFAP免疫组织化学用于检测内皮细胞激活、血脑屏障（BBB）破坏和神经炎症。MRI和荧光显微镜用于进一步证实该模型中CMH的发展。

结果：LPS处理的小鼠出现H&E阳性（第2天）和PB阳性（第7天）CMH。在经盐处理的小鼠（n=12）中未观察到表面和可忽略的H&E阳性CMH。LPS（3 mg/kg；n=10）在第2天产生的H&E阳性CMH的数量、大小和面积显著增加。LPS（1 mg/kg；n=9）在第7天产生了PB-阳性CMH的强劲发展，与盐水处理的小鼠相比，其数量和面积显著增加。CMH在小脑中的分布最高，其次是皮层下和皮层。LPS诱导的CMH主要位于脑毛细血管附近，CMH负荷与脑内皮激活、血脑屏障破坏和神经炎症指数相关。荧光显微镜证实红细胞渗入脑实质，MRI显示存在脑微出血。

结论：LPS使H&E阳性（第2天）和PB阳性（第7天）CMH快速而有力地发育。H&E-和PB-阳性CMH易于发育，因此LPS诱导的小鼠模型适合研究炎症诱导的CMH。

关键词：动物模型；脑微出血；脑微出血；含铁血黄素；炎症。

PubMed免责声明

数字

图1
LPS治疗小鼠表面微出血的显著进展(n个 = 10）（0、6和24小时时为3 mg/kg）与盐处理小鼠的比较(n个 = 12） LPS治疗小鼠表面微出血分布的区域差异(一)在两天的实验中。盐水处理小鼠的脑图像显示无表面微出血(b条)嗅球表面有微出血(*左侧面板*)和小脑(*右侧面板*)LPS处理小鼠(**c（c）**). LPS治疗小鼠的表面微出血显著增加(n个 = 9）（0、6和24小时时为1 mg/kg）与盐水处理小鼠的比较(n个 = 9）在7天的实验中(d日). 数据以平均值表示 ± SEM.学生t吨两组的检验和两组以上的Bonferroni后检验的单因素方差分析*第页 < 0.05, **第页 < 0.01

图2
急性H&E阳性脑微出血：经LPS治疗的小鼠出现急性（H&E染色）实质性微出血(n个 = 10）（3 mg/kg，在0、6和24小时）与经盐处理的小鼠进行比较(n个 = 12）（对比如所示黑色) (一). LPS治疗组H&E阳性实质性微出血的区域分布存在显著差异（比较显示蓝色) (一). 显示LPS和盐处理小鼠皮层、皮层下和小脑H&E阳性脑微出血的典型图像(b条). 显示与急性（H&E阳性）脑微出血相关的脑血管的典型图像(**c（c）**). 数据以平均值表示 ± SEM。用Bonferroni的后验进行双向重复测量方差分析*第页 < 0.05, **第页<0.01, ****第页 < 0.0001. 比例尺 = 100微米

图3
急性H&E阳性CMH的大小和面积：LPS中分析的所有H&E阴性CMH的尺寸分布(n个 = 10）（3 mg/kg，在0、6和24小时时）和生理盐水(n个 = 12） -治疗小鼠(一). 每根棒材的宽度为1000μm²，每个条的箱子中心显示在*X（X）*-轴。H&E染色脑微出血平均大小(b条)和正面积(**c（c）**)与生理盐水对照组相比，LPS治疗组（3 mg/kg，在0、6和24小时）小鼠的死亡率显著升高。数据以平均值表示 ± SEM.曼希特尼U型测试比较两组****第页 < 0.0001

图4
亚急性普鲁士蓝阳性脑微出血：LPS中PB阳性染色数量显著增加（1 mg/kg，0、6和24小时；n个=9）-与经盐处理的(n个=9）只小鼠（比较如黑色) (一). 脂多糖和盐处理小鼠皮层、皮层下和小脑中PB阳性染色的区域分布差异（比较显示蓝色) (一). 显示不同大脑区域PB阳性染色的代表性图像(b条). 比例尺 = 100微米。与盐处理小鼠相比，LPS中PB阳性区域显著升高(**c（c）**). 数据以平均值表示 ± SEM.曼希特尼U型两组比较试验和两组以上双向重复测量方差分析与Bonferroni后验*第页 < 0.05, **第页 < 0.01, ****第页 < 0.0001

图5
神经炎症和CMH发展：Iba1显著升高(*左侧面板*)-和GFAP(*右侧面板*)-LPS处理小鼠的阳性免疫反应区(n个 = 7）（3 mg/kg，在0、6和24小时）与生理盐水对照组比较(n个 = 4) (一)在2天模型中。展示Iba1的代表性图片(左边)-和GFAP(*正确的*)-盐水中的阳性免疫反应区(b条)-和LPS(**c（c）**)-治疗小鼠（比例尺 = 50微米；图像拍摄于×20）。CMH数与Iba1显著相关(左边)-和总建筑面积(*正确的*)-2天模型中的阳性免疫反应区（3mg/kg，0、6和24h）(d日). 数据以平均值表示 ± SEM.学生t吨测试比较两组****第页 < 0.0001; 相关分析中的单尾Spearman-rho相关

图6
体外荧光和二次谐波成像显示胶原的SHG(蓝色)内皮细胞中GFP的荧光(绿色)和红细胞中的PKH26荧光标记(红色)在含盐的大脑中(一)和三剂量（0、6和24小时时为3 mg/kg）LPS处理的Tie2-GFP小鼠于第2天处死(b条). 所有图像都是enface（或真焦点）几何体中的3D重建。星号表明盐水小鼠的红细胞局限于脑血管系统内(一)、和箭头表明LPS治疗小鼠的RBC从脑血管外渗到脑实质(b条). 显示脑微出血分布的大脑3D表面渲染的优势透视图（in红色)在7天实验的小鼠中，用三倍剂量的LPS（0、6和24小时时为1 mg/kg）进行治疗(**c（c）**)使用T2*加权3D FLASH MRI

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

在小鼠模型中，衰老加剧了脑微出血的发展。
Sumbria RK、Grigoryan MM、Vasilevko V、Paganini-Hill A、Kilday K、Kim R、Cribbs DH、Fisher MJ。 Sumbria RK等人。神经炎杂志。2018年3月6日；15(1):69. doi:10.1186/s12974-018-1092-x。神经炎杂志。2018 采购管理信息：29510725 免费PMC文章。
磷酸二酯酶3A调节对小鼠脑微出血的影响。
Sumbria RK、Vasilevko V、Grigoryan MM、Paganini-Hill A、Kim R、Cribbs DH、Fisher MJ。 Sumbria RK等人。神经炎杂志。2017年6月5日；14(1):114. doi:10.1186/s12974-017-0885-7。神经炎杂志。2017 采购管理信息：28583195 免费PMC文章。
脑微出血小鼠模型中H&E和普鲁士蓝染色的比较分析。
Liu S、Grigoryan MM、Vasilevko V、Sumbria RK、Paganini-Hill A、Cribbs DH、Fisher MJ。刘S等。组织化学与细胞化学杂志。2014年11月；62(11):767-73. doi:10.1369/0022155414546692。Epub 2014年7月25日。组织化学与细胞化学杂志。2014 采购管理信息：25063000 免费PMC文章。
脂多糖诱导大鼠亚急性脑微出血并参与一氧化氮合酶。
曾杰，郑浩，刘姿，张伟，黄毅。曾杰等。脑卒中疾病杂志。2018年7月；27(7):1905-1913. doi:10.1016/j.jstrokeedrovasdis.2018.02.044。Epub 2018年3月26日。脑卒中疾病杂志。2018 采购管理信息：29598904
慢性肾脏疾病促进脑微出血的形成。
Fang C、Lau WL、Sun J、Chang R、Vallejo A、Lee D、Liu J、Liu H、Hung YH、Zhao Y、Paganini-Hill A、Sumbria RK、Cribbs DH、Fisher M。 Fang C等人。神经炎杂志。2023年2月25日；20(1):51. doi:10.1186/s12974-023-02703-2。神经炎杂志。2023 采购管理信息：36841828 免费PMC文章。

查看所有类似文章

引用人

红细胞-脑-内皮相互作用在体内诱导小胶质细胞反应和脑微出血。
Zhang H、Sumbria RK、Chang R、Sun J、Cribbs DH、Holmes TC、Fisher MJ、Xu X。张华等。神经炎杂志。2023年11月15日；20(1):265. doi:10.1186/s12974-023-02932-5。神经炎杂志。2023 采购管理信息：37968737 免费PMC文章。
MCT8缺乏患者的神经血管单位破坏和血脑屏障泄漏。
Guillén-Yunta M、Valcárcel-Hernández V、García-Aldeaá、Soria G、Garcáa-Verdugo JM、Montero-Pedrazuela a、Guadaño-Ferraz a。 Guillén-Yunta M等人。流体屏障CNS。2023年11月3日；20(1):79. doi:10.1186/s12987-023-00481-w。流体屏障CNS。2023 采购管理信息：37924081 免费PMC文章。
电针通过PD-1/PD-L1调节小胶质细胞分化，减少急性期脑出血大鼠的继发性脑损伤。
刘毅，郑S，张X，郭W，杜R，袁H，张L，崔H。刘毅等。大脑行为。2023年11月；13（11）：e3229。doi:10.1002/brb3.3229。Epub 2023年8月23日。大脑行为。2023 采购管理信息：37614117 免费PMC文章。
单剂量的脂多糖会在小鼠大脑中引发自体荧光。
杨毅，于强，李斌，李斯，杨姿，袁芳，刘姿。 Yang Y等人。前老化神经科学。2023年3月20日；15:1126273. doi:10.3389/fnagi.2023.1126273。eCollection 2023年。前老化神经科学。2023 采购管理信息：37020861 免费PMC文章。
伴有皮层下梗死和白质脑病（CADASIL）的常染色体显性脑动脉病中微出血的神经病理学。
Magaki S、Chen Z、Severance A、Williams CK、Diaz R、Fang C、Khanlou N、Yong WH、Paganini-Hill A、Kalaria RN、Vinters HV、Fisher M。 Magaki S等人。神经病理学实验神经学杂志。2023年3月20日；82(4):333-344. doi:10.1093/jnen/nlad004。神经病理学实验神经学杂志。2023 采购管理信息：36715085 免费PMC文章。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Greenberg SM、Vernooij MW、Cordonnier C、Viswanathan A、Al-Shahi Salman R、Warach S等。脑微出血：检测和解释指南。柳叶刀神经病学。2009;8(2):165–74. doi:10.1016/S1474-4422（09）70013-4。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学
1. Fisher M、Vasilevko V、Passos GF、Ventura C、Quiring D、Cribbs DH。脑淀粉样血管病小鼠模型脑微出血的治疗调节。(打、击等的)一下。2011;42(11):3300–3. doi:10.1161/STROKEAHA.111.626655。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学
1. Meyer-Luehmann M、Mora JR、Mielke M、Spires-Jones TL、de Calignon A、von Andrian UH等。APPPS1转基因小鼠被动阿贝塔免疫期间T细胞介导的脑出血和微出血。摩尔神经变性剂。2011;6:22. doi:10.1186/1750-1326-6-22。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学
1. Okamoto Y、Yamamoto T、Kalaria RN、Senzaki H、Maki T、Hase Y等。脑低灌注加速脑淀粉样血管病并促进皮层微梗死。神经病理学学报。2012;123(3):381–94. doi:10.1007/s00401-011-0925-9。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学
1. Toth P、Tarantini S、Springo Z、Tucsek Z、Gautam T、Giles CB等。衰老加剧小鼠高血压诱导的脑微出血：白藜芦醇治疗在血管保护中的作用。老化细胞。2015;14（3）:400–8。doi:10.1111/acel.12315。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动

赠款和资金

LinkOut-更多资源

[1] Greenberg SM、Vernooij MW、Cordonnier C、Viswanathan A、Al-Shahi Salman R、Warach S等。脑微出血：检测和解释指南。柳叶刀神经病学。2009;8(2):165–74. doi:10.1016/S1474-4422（09）70013-4。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Greenberg SM、Vernooij MW、Cordonnier C、Viswanathan A、Al-Shahi Salman R、Warach S等。脑微出血：检测和解释指南。柳叶刀神经病学。2009;8(2):165–74. doi:10.1016/S1474-4422（09）70013-4。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Fisher M、Vasilevko V、Passos GF、Ventura C、Quiring D、Cribbs DH。脑淀粉样血管病小鼠模型脑微出血的治疗调节。(打、击等的)一下。2011;42(11):3300–3. doi:10.1161/STROKEAHA.111.626655。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Fisher M、Vasilevko V、Passos GF、Ventura C、Quiring D、Cribbs DH。脑淀粉样血管病小鼠模型脑微出血的治疗调节。(打、击等的)一下。2011;42(11):3300–3. doi:10.1161/STROKEAHA.111.626655。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Meyer-Luehmann M、Mora JR、Mielke M、Spires-Jones TL、de Calignon A、von Andrian UH等。APPPS1转基因小鼠被动阿贝塔免疫期间T细胞介导的脑出血和微出血。摩尔神经变性剂。2011;6:22. doi:10.1186/1750-1326-6-22。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Meyer-Luehmann M、Mora JR、Mielke M、Spires-Jones TL、de Calignon A、von Andrian UH等。APPPS1转基因小鼠被动阿贝塔免疫期间T细胞介导的脑出血和微出血。摩尔神经变性剂。2011;6:22. doi:10.1186/1750-1326-6-22。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Okamoto Y、Yamamoto T、Kalaria RN、Senzaki H、Maki T、Hase Y等。脑低灌注加速脑淀粉样血管病并促进皮层微梗死。神经病理学学报。2012;123(3):381–94. doi:10.1007/s00401-011-0925-9。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Okamoto Y、Yamamoto T、Kalaria RN、Senzaki H、Maki T、Hase Y等。脑低灌注加速脑淀粉样血管病并促进皮层微梗死。神经病理学学报。2012;123(3):381–94. doi:10.1007/s00401-011-0925-9。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Toth P、Tarantini S、Springo Z、Tucsek Z、Gautam T、Giles CB等。衰老加剧小鼠高血压诱导的脑微出血：白藜芦醇治疗在血管保护中的作用。老化细胞。2015;14（3）:400–8。doi:10.1111/acel.12315。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Toth P、Tarantini S、Springo Z、Tucsek Z、Gautam T、Giles CB等。衰老加剧小鼠高血压诱导的脑微出血：白藜芦醇治疗在血管保护中的作用。老化细胞。2015;14（3）:400–8。doi:10.1111/acel.12315。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

炎症诱导的小鼠脑微出血模型

附属机构

炎症诱导的小鼠脑微出血模型

作者

附属机构

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

其他

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

其他