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.2016年8月15日；30(16):1822-36.
doi:10.1101/gad.285312.116。 Epub 2016年8月26日。

赖氨酸特异性去甲基酶1通过抑制糖皮质激素激活促进棕色脂肪组织产热

邢曾 1, 马克·P·杰德里卓斯基 2, 易晨 1, 萨拉·塞拉格 三, 加雷思·拉弗里 4, 史蒂夫·普·吉吉 2, 布鲁斯·M·斯皮格曼 1
附属公司

赖氨酸特异性去甲基酶1通过抑制糖皮质激素激活促进棕色脂肪组织产热

邢曾等。 基因开发. .

摘要

棕色脂肪细胞表现出表型可塑性，因为它们可以在脂肪酸氧化和能量耗散的活跃状态与休眠状态之间切换。冷暴露或β-肾上腺素能刺激有利于活跃的产热状态，而交感神经失神经或糖皮质激素的使用则促进更多的脂质积聚。我们对这些开关背后的分子机制的理解是不完整的。在这里，我们发现LSD1（赖氨酸特异性去甲基酶1），一种组蛋白去甲基酶，以两种方式调节棕色脂肪细胞代谢。一方面，LSD1与PRDM16联合抑制白色脂肪选择基因的表达。另一方面，LSD1抑制HSD11B1（羟基类固醇11-β-脱氢酶同工酶1），这是一种关键的糖皮质激素激活酶，独立于PRDM16。LSD1的脂肪特异性消融损害了棕色脂肪组织的线粒体脂肪酸氧化能力，降低了全身能量消耗，增加了脂肪沉积，同时删除HSD11B1可以显著减轻脂肪沉积。这些发现建立了一种新的调节途径，将组蛋白修饰和激素激活与线粒体氧化能力和全身能量平衡联系起来。

关键词：HSD11B1；LSD1；PRDM16；棕色脂肪组织；线粒体；产热。

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数字

图1。
图1。
LSD1与PRDM16相关，并抑制棕色脂肪细胞中的白色选择性基因。(A类)纯化内源性或标记的PRDM16复合物中PRDM16、LSD1和CTBP1蛋白水平的Western blot。(B类)经LSD1小分子抑制剂S2101处理的棕色脂肪细胞中泛脂肪细胞和棕色和白色选择性基因的mRNA水平。平均值±SEM。n个= 3. (*)P（P）< 0.05; (**)P（P）< 0.01.
图2。
图2。
LSD1的消融导致棕色脂肪细胞中白色选择性基因的上调。(A类)对照组和AdLKO小鼠脂肪组织中LSD1的mRNA和蛋白水平。平均值±SEM。n个= 5. (***)P（P）< 0.001. (B类)在体外分化的对照组和LSD1缺陷棕色脂肪细胞中泛脂肪细胞和棕色和白色选择性基因的mRNA水平。平均值±SEM。n个= 6. (*)P（P）< 0.05; (**)P（P）< 0.01. (C类)表达野生型LSD1或LSD1催化失活突变（K661A）的LSD1缺陷棕色脂肪细胞中白色选择性基因的mRNA水平。平均值±SEM。n个= 6. (*)P（P）< 0.05; (**)P（P）< 0.01. (D类)与对照组相比，LSD1缺陷型和PRDM16缺陷型BAT中发生显著变化的基因的热图比较。(E类)对照组和LSD1缺陷BAT（AdLHKO）杂合LSD1基因敲除中白色选择性基因的mRNA水平。平均值±SEM。n个= 5. (**)P（P）< 0.01; (***)P（P）< 0.001. (F类)对照组和LSD1缺陷型BAT（AdLHKO）杂合LSD1基因敲除中泛脂肪细胞和棕色选择性基因的mRNA水平。平均值±SEM。n个= 5.
图3。
图3。
LSD1和PRDM16在白人选择基因附近的共占位点并调节局部组蛋白甲基化水平。(A类)PRDM16和LSD1 ChIP-seq中鉴定的峰的基因组分布。(B类)转录因子基序富含PRDM16和LSD1 ChIP-seq峰。（P） PRDM16 ChIP；（L） LSD1更改IP。(C类)H3K4me1和H3K4me2水平再制造和agt公司对照组和PRDM16缺陷型或LSD1缺陷型BAT的基因座。（LC）LSD1漂浮型BAT；（LK）LSD1-BAT不足；（PC）PRDM16 floxed BAT；（PK）PRDM16缺陷BAT。
图4。
图4。
AdLKO小鼠表现出肥胖表型。(A类)雄性对照组和AdLKO小鼠的喂食体重曲线。平均值±SEM。n个= 15. (*)P（P）< 0.05; (**)P（P）< 0.01. (B类)喂食雄性对照和AdLKO小鼠的身体成分。平均值±SEM。n个= 15. (***)P（P）< 0.001. (C类)雄性对照组和AdLKO小鼠的单个脂肪库质量。平均值±SEM。n个= 10. (*)P（P）< 0.05; (***)P（P）< 0.001. (D类)对照、杂合和纯合LSD1基因敲除小鼠BAT的外观。(E类)对照组和AdLKO小鼠BAT的组织学。棒材，200µm。(F类)对照组和AdLKO小鼠的全身能量消耗。平均值±SEM。n个= 8;P（P）<0.001，双向方差分析。除非另有规定，所有小鼠均为8周龄。
图5。
图5。
LSD1缺乏的棕色脂肪细胞会降低呼吸速率。(A类)新鲜分离的对照组和LSD1缺乏的棕色脂肪细胞对去甲肾上腺素的耗氧率。平均值±SEM。n个= 5. (*)P（P）< 0.05; （***）P（P）< 0.001. 显示了一对具有代表性的原始痕迹。(B类)新分离的对照组和LSD1缺乏的棕色脂肪细胞对油酸的反应的耗氧曲线。平均值±扫描电镜。n个= 5. (*)P（P）< 0.05; (**)P（P）< 0.01. 显示了一对具有代表性的原始痕迹。
图6。
图6。
LSD1缺陷BAT的线粒体降低了粮农组织的能力。(A类)基于质谱的对照和LSD1缺陷BAT蛋白质组学火山图(B类)对照组和LSD1缺陷BAT之间差异显著的蛋白质的GSEA(C类)火山图中200个氧化磷酸化蛋白的分布A类. (D类)以棕榈酰-胡萝卜素为底物的对照组和LSD1缺陷BAT线粒体耗氧曲线。（FCCP）羰基氰化物-4-（三氟甲氧基）苯腙。平均值±SEM。n个= 5. (***)P（P）< 0.001. 显示了一对具有代表性的原始痕迹。
图7。
图7。
同时删除HSD11B1可显著挽救AdLKO小鼠的代谢表型。(A类)对照组和LSD1缺陷BAT（AdLHKO）杂合LSD1基因敲除中HSD11B1的mRNA水平。平均值±SEM。n个= 5. (***)P（P）< 0.001. (B类)对照组和LSD1缺陷BAT中HSD11B1启动子区域附近的H3K4me2水平(C类)对照组HSD11B1、LSD1单敲除和LSD1/HSD11B1双敲除BAT的Western blot(D类)对照组HSD11B1活性测定、HSD11B1-单敲除（HKO）、LSD1-单敲脱（LKO）和LSD1/HSD11B1双敲除（LHDKO）BAT。平均值±SEM。n个= 5. (*)P（P）< 0.05; (**)P（P）< 0.01; (***)P（P）< 0.001. (E类)对照组的组织学和甘油三酯含量，HSD11B1单敲除物（HKO）、LSD1单敲除体（LKO）和LSD1/HSD11B1双敲除物物（LHDKO）BAT.Bar，200µm。(F类)以棕榈酰胡萝卜素为底物的LSD1单敲除（LKO）和LSD1/HSD11B1双敲除（LHDKO）BAT线粒体耗氧率。平均值±SEM。n个= 5. (***)P（P）< 0.001. 显示了一对具有代表性的原始痕迹。(G公司)LSD1单敲除（LKO）和LSD1/HSD11B1双敲除（LHDKO）小鼠的全身能量消耗。P（P）<0.001，双向方差分析。所有小鼠均为8周龄。
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