Etifoxine improves sensorimotor deficits and reduces glial activation, neuronal degeneration, and neuroinflammation in a rat model of traumatic brain injury

doi:10.1186/s12974-016-0687-3

.2016年8月26日；13(1):203.

doi:10.1186/s12974-016-0687-3。

艾提伏辛改善大鼠创伤性脑损伤模型的感觉运动障碍并减少胶质细胞激活、神经元变性和神经炎症

艾曼纽尔·西蒙·奥布莱恩¹, Delphine Gauthier公司², 维罗妮克·里班², 马克·韦利²

附属公司

¹法国Compiègne，60200，Chemin d’Armancourt，Biocodex，药理学部。e.simonobrien@biocodex.fr。
²法国Compiègne，60200，Chemin d’Armancourt，Biocodex，药理学部。

PMID： 27565146
预防性维修识别码： PMC5002207型
内政部： 10.1186/s12974-016-0687-3

艾提伏辛改善大鼠创伤性脑损伤模型的感觉运动障碍并减少胶质细胞激活、神经元变性和神经炎症

艾曼纽尔·西蒙·奥布莱恩等。神经炎症杂志. 2016.

.2016年8月26日；13(1):203.

doi:10.1186/s12974-016-0687-3。

作者

艾曼纽尔·西蒙·奥布莱恩¹, Delphine Gauthier公司², 维罗妮克·里班², 马克·韦利²

附属公司

¹法国Compiègne，60200，Chemin d’Armancourt，Biocodex，药理学部。电子邮箱：simonobrien@biocodex.fr。
²药理学部，Biocodex，Chemin d‘Armancourt，60200，法国康皮涅。

PMID： 27565146
预防性维修识别码： PMC5002207型
内政部： 10.1186/s12974-016-0687-3

摘要

背景：创伤性脑损伤（TBI）会导致重要的神经损伤，这些损伤是通过一系列有害的生理事件随时间推移而发生的。目前还没有有效的治疗方法来预防这些后果。TBI后不仅出现炎症反应，还出现GABA能系统的深刻重组和转位蛋白18kDa（TSPO）的失调。艾提伏辛是一种抗焦虑化合物，属于苯并恶嗪家族。它通过积极的变构效应或间接地增强GABA能神经传递，包括激活TSPO，导致神经甾体合成增加。在几种外周神经损伤模型中，艾提伏辛被证明具有强大的再生和抗炎特性，并促进功能恢复。先前的研究还表明，艾提伏辛对减轻大鼠脑水肿有疗效。鉴于这些积极的结果，我们使用TBI大鼠模型，从功能结果到潜在机制，探讨艾提伏辛对中枢神经系统损伤的治疗作用。

方法：雄性Sprague-Dawley大鼠在左侧感觉运动皮层上受到以脑角外侧为中心的挫伤（n=18）或假损伤（n=19）。他们在受伤后30分钟和7天内每天服用艾提伏辛（50 mg/kg，i.p.）或其载体。大鼠接受行为测试以评估感觉运动功能。在另一个实验中，受伤大鼠（n=10）或假大鼠（n=10）在手术后30分钟接受艾提伏辛（EFX）（50 mg/kg，i.p.）或其载体。然后解剖大脑，分析神经炎症标记物、胶质细胞活化和神经元变性。

结果：与假损伤大鼠相比，脑损伤大鼠在双侧触觉粘连去除试验、束流行走试验和肢体不对称试验中表现出明显的感觉运动功能缺陷。经过2天的艾提伏辛治疗，行为损伤显著减轻。艾提伏辛治疗可降低受伤大鼠的促炎细胞因子水平，但不影响抗炎细胞因子水平、减少巨噬细胞和胶质细胞的激活，并减少神经元变性。

结论：我们的结果表明，在TBI大鼠模型中，用艾提伏辛进行损伤后治疗可以改善功能恢复并减少神经炎症。这些发现表明艾提伏星可能具有治疗TBI的潜力。

关键词：星形胶质细胞增生症；细胞因子；艾提伏辛；功能恢复；小胶质细胞；神经炎症；神经元变性；神经类固醇；TSPO；创伤性脑损伤。

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数字

图1
双侧粘合剂去除试验。sham-vehicle中接触对侧粘合剂的平均（+SEM）时间(n个 = 9），TBI车辆(n个 = 10）、sham-EFX(n个 = 10）和TBI-EFX(n个 = 8）小组。与TBI动物的媒介物治疗相比，EFX治疗显著改善了CCI后第2天的接触时间(^## 第页 < 0.01）***第页 < 与TBI前相比为0.001；^### 第页 < 0.001和^## 第页 < 与TBI车辆相比为0.01

图2
双侧粘合剂去除试验。去除sham-vehicle中对侧粘合剂的平均（+SEM）时间(n个 = 9），TBI车辆(n个 = 10）、sham-EFX(n个 = 10）和TBI-EFX(n个 = 8）组。与TBI动物的载体治疗相比，EFX治疗显著改善了CCI后第2天去除粘合剂的时间(^# 第页 < 0.05). ***第页 < 0.001和*第页 < 与TBI前相比，0.05；^### 第页 < 0.001和^# 第页 < 与TBI车辆相比，0.05

图3
锥形梁行走试验。sham-vehicle横梁上对侧后肢的平均故障率（+SEM）(n个 = 9），TBI车辆(n个 = 10）、sham-EFX(n个 = 10）和TBI-EFX(n个 = 8）组。与TBI动物的载体治疗相比，EFX治疗在CCI后第2天显著改善了运动性能和协调性(^# 第页 < 0.05). ***第页 < 与TBI前相比为0.001；^### 第页 < 0.001和^# 第页 < 与TBI车辆相比，0.05

图4
肢体使用不对称性测试。假载具中的平均（+SEM）不对称性得分(n个 = 9），TBI车辆(n个 = 10）、sham-EFX(n个 = 10）和TBI-EFX(n个 = 8）组。得分越高，表明未受损前肢的使用越多。EFX治疗显著改善了第2天的不对称评分(^## 第页 < 0.01）和第5天(^# 第页 < 0.05）TBI动物CCI后与溶媒治疗的比较***第页 < 0.001和**第页 < 与TBI前相比为0.01；^### 第页 < 0.001,^## 第页 < 0.01，以及^# 第页 < 与TBI车辆相比，0.05

图5
EFX治疗对损伤后2天CCI诱导的大鼠星形胶质细胞增生的影响。术后30分钟和术后24小时分别给予EFX（50 mg/kg，i.p.）或其载体(n个 = 5个/组）。用GFAP免疫染色评价星形胶质细胞增生症。TBI诱导损伤同侧GFAP免疫反应增强(第页 < 0.001). EFX治疗显著减少星形胶质细胞增生症(第页 < 0.01），与溶媒治疗相比。图像显示了每组（同侧和对侧）的代表性截面。数据均为平均值 + 扫描电镜。^@@@ 第页 < 0.001:sham-vehicle组和sham-EFX组之间的比较；^### 第页 < 0.001:sham-vehicle和TBI-vehicle组之间的比较**第页 < 0.01：TBI-vehicle和TBI-EFX组之间的比较

图6
EFX治疗对损伤后2天CCI诱导的大鼠小胶质细胞/巨噬细胞活化的影响。术后30分钟和术后24小时分别给予EFX（50 mg/kg，i.p.）或其载体(n个 = 5个/组）。用CD68免疫染色评估小胶质细胞/巨噬细胞的活化。TBI诱导损伤同侧CD68免疫反应增强(第页 < 0.001). EFX治疗显著降低小胶质细胞/巨噬细胞的活化(第页 < 0.001）与溶媒治疗相比较。图像显示了每组（同侧和对侧）的代表性切片。数据均为平均值 + 扫描电镜。^### 第页 < 0.001：假载体组和TBI载体组之间的比较***第页 < 0.001：TBI车辆和TBI-EFX组之间的比较

图7
EFX治疗对损伤后2天CCI诱导的大鼠神经元变性的影响。术后30分钟和术后24小时分别给予EFX（50 mg/kg，i.p.）或其载体(n个 = 5个/组）。用荧光翡翠B（FJB）染色评价神经元变性。TBI导致损伤同侧FJB染色增加(第页 < 0.001). EFX治疗显著减少神经元变性(第页 < 0.001）与溶媒治疗相比较。图像显示了每组（同侧和对侧）的代表性截面。数据均为平均值 + 扫描电镜。^### 第页 < 0.001:sham-vehicle和TBI-vehicle组之间的比较***第页 < 0.001:TBI-vehicle和TBI-EFX组之间的比较

图8
CCI后6小时和12小时的皮层细胞因子水平。与假动物相比，CCI后6 h损伤区和边缘区的促炎细胞因子IL-1α、IL-1β、IL-6和TNF-α显著升高(***第页 < 所有组均为0.001）。统计分析显示，在12小时的时间点没有差异。CCI后6小时，EFX治疗（50 mg/kg，i.p.，损伤后30分钟）显著降低IL-1α、IL-1β、IL-6和TNF-α峰值(^### 第页 < 所有组均为0.001）***第页 < 0.001:sham-vehicle和TBI-vehicle组之间的比较；^### 第页 < 0.001:TBI-vehicle和TBI-EFX组之间的比较

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