Adoptive Transfer of Engineered Rhesus Simian Immunodeficiency Virus-Specific CD8+ T Cells Reduces the Number of Transmitted/Founder Viruses Established in Rhesus Macaques

doi:10.1128/JVI.01522-16

.2016年10月14日；90(21):9942-9952.

doi:10.1128/JVI.01522-16。 2016年11月1日印刷。

过继性转移重组恒河猴免疫缺陷病毒特异性CD8+T细胞减少恒河猴体内建立的传播/创始病毒数量

附属公司

¹艾滋病和癌症病毒项目和实验动物科学项目，Leidos Biomedical Research，Inc.，美国马里兰州Frederick国家癌症研究实验室。
²DMS应用信息与管理科学，美国马里兰州弗雷德里克国家癌症研究实验室。
^三艾滋病和癌症病毒项目和实验动物科学项目，Leidos Biomedical Research，Inc.，美国马里兰州Frederick国家癌症研究实验室邮箱：ottde@mail.nih.gov。

PMID： 27558423
预防性维修识别码：项目经理5068542
内政部： 10.1128/JVI.01522-16

过继性转移重组恒河猴免疫缺陷病毒特异性CD8+T细胞减少恒河猴体内建立的传播/创始病毒数量

维克托·阿亚拉等。 J维罗尔. 2016.

.2016年10月14日；90(21):9942-9952.

doi:10.1128/JVI.01522-16。打印2016年11月1日。

附属公司

¹艾滋病和癌症病毒计划和实验动物科学计划，莱多斯生物医学研究公司，弗雷德里克国家癌症研究实验室，美国马里兰州弗雷德里克。
²DMS应用信息与管理科学，美国马里兰州弗雷德里克国家癌症研究实验室。
^三艾滋病和癌症病毒项目和实验动物科学项目，Leidos Biomedical Research，Inc.，美国马里兰州Frederick国家癌症研究实验室ottde@mail.nih.gov。

PMID： 27558423
预防性维修识别码：项目经理5068542
内政部： 10.1128/JVI.01522-16

摘要

艾滋病病毒感染很少由细胞免疫控制，部分原因是病毒免疫逃逸和CD4导致的免疫缺陷⁺T细胞感染。这种失败的一个可能方面是，在感染的最初阶段，抗病毒细胞免疫反应要么不存在，要么以低水平存在。为了测试广泛、及时和有效的反应是否可以减少高剂量接种物的感染，我们在直肠内接种SIV后3天，将大量经抗亚胺免疫缺陷病毒（anti-SIV）活性分子工程的T细胞移植到恒河猴体内。为了测量体内抗病毒活性，我们评估了使用SIVmac239X（一种含有10个基因型变体的分子标记病毒库）传播的病毒数量，计算出的剂量为传播12种创始病毒。血浆病毒的单基因测序显示，接受表达SIV-特异性T细胞受体（TCR）的T细胞的两只动物的病毒基因型明显少于接受非SIV-特异性T细胞的两只对照动物（传播病毒基因型分别为4.0和7.5的平均值；P=0.044）。考虑到特定基因型的多种病毒传播的可能性，实验组和对照组中传播的创始病毒总数的计算平均数分别为4.5和14.5（P=0.021）。因此，与病毒接触时间同步的大规模抗病毒T细胞反应可以限制病毒传播。存在强大的、预先存在的T细胞反应，包括疫苗诱导的反应，可能有助于防止在通常只传播单一病毒的人类中以较低暴露剂量感染。

重要性：在个体中建立艾滋病病毒感染，本质上是传播病毒和宿主免疫防御之间的竞赛。感染或接种引起的细胞介导免疫反应是限制病毒复制的重要因素。然而，在人类免疫缺陷病毒（HIV）/SIV感染中，病毒通常会赢得比赛，在产生有效的细胞免疫反应并发挥作用之前，会不可逆转地削弱免疫系统。我们发现，在高剂量粘膜接种后不久，通过过继转移大量抗病毒T细胞来提供加速反应，虽然不能完全防止感染，但限制了单个病毒的传播数量。因此，存在强大的、预先存在的T细胞反应，包括疫苗诱导的反应，可能会预防人类感染，因为人类的病毒暴露水平要低得多。

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数字

图1
SIV特异性TCR传感器的特性。（A）原始T（T）的流式细胞术分类图（从左到右）_N个)根据侧面散射和正向散射（分别为SSC和FSC）确定的淋巴细胞大小和粒度，根据CD3确定的原始T细胞，恒河猴PBMC中的细胞⁺/CD28编号⁺/CD95型⁻，对于CD8⁺和CD4⁺显示T细胞群。（B）显示了TCR转导的Exp-2细胞与同源肽脉冲的PBMC共培养6 h后，流式细胞术分析表面CD107a诱导和细胞内IFN-γ和MIP-1β表达诱导的结果。数据代表了两个独立实验的结果。所示数据来自转导的Exp-2细胞；实验1显示了类似的情况（数据未显示）。

图2
CCR7/CD62L传感器的功能测试。（A）本文介绍了CCR7/CD62L T细胞转导子（R7/62L）内MAPK/ERK通路对CCR7配体（CCL21）的诱导作用。（上图）展示了细胞裂解物的ERK1/2和磷酸化-ERK免疫印迹，每个样品上方显示了CCL21暴露的分钟数，左侧显示了分子质量标准，右侧显示了谱带。（底部）测量的波段强度图显示了每个样品下CCL21暴露的分钟数。（B）通过跨阱CCR7介导的趋化性分析CCL21诱导的细胞迁移的显微照片显示在跨阱分析中测量的细胞计数的图形摘要上方。数据代表了两个独立实验的结果。（C）上排：流式细胞术分析了未经CD3刺激或抗CD3刺激的恒河猴PBMC的CD62L和IFN-γ。下组：显示R7/62L细胞CD62L和IFN-γ的流式细胞术分析结果。数据代表了两个独立实验的结果。

图3
分析*在体外*输注前TCR转导T细胞的效应器反应。本文介绍了输注前2周，Exp-1和Exp-2扩增的TCR转导的T细胞对SIV Gag CM9肽脉冲APC诱导的IFN-γ、MIP1-β和CD107a反应的流式细胞术分析结果。

图4
注入T细胞的持续性。（A）输注T细胞百分比图（CTV⁺CD3（CD3）⁺)给出了用流式细胞仪测量的血液（PBMC，顶部）或细支气管肺泡灌洗液（BAL，底部）样本。虚线表示流式细胞术测定中的检测水平。（B）（顶部）CCR7和NGFR表达细胞和（底部）CTV的流式细胞术分析结果⁺-在输注48小时后，血液和组织中存在门控NGFR表达的输注细胞。

图5
创始人病毒基因型分析。用标准误差条表示血浆病毒血症高峰时通过单基因组测序检测到的基因型数量的平均值的观察值和预测值的图表。由单尾学生计算的零假设的统计概率t吨测试显示在条形图上方。

图6
血浆IFN-γ的诱导。本文给出了感染后0～51天用ELISA法检测输注后血浆IFN-γ的曲线图。

图7
血液感染参数。血浆病毒RNA载量图（上）、细胞相关病毒DNA载量图（中）和CD4⁺报告了感染者血液中的T细胞计数（底部）。虚线表示PCR检测的检测水平。等式，等效。

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[6] Fernandez CS、Smith MZ、Batten CJ、de Rose R、Reece JC、Rollman E、Venturi V、Davenport MP、Kent SJ，2007年。疫苗诱导的T细胞控制艾滋病病毒免疫逃逸突变体的逆转。《维罗尔杂志》81:4137–4144。doi:10.1128/JVI.02193-06。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

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[8] Barouch DH、Kunstman J、Kuroda MJ、Schmitz JE、Santra S、Peyerl FW、Krivulka GR、Beaudry K、Lifton MA、Gorgone DA、Montefiori DC、Lewis MG、Wolinsky SM、Letvin NL.2002。恒河猴因细胞毒性T淋巴细胞病毒逃逸导致艾滋病疫苗最终失效。自然415:335-339。doi:10.1038/415335a。-DOI程序-公共医学

[9] 上野T、Idegami Y、Motozono C、Oka S、Takiguchi M.2007。改变HIV-1抗原变异对HIV-特异性CTL抗病毒效果的影响。免疫学杂志178:5513–5523。doi:10.4049/jimmunol.178.9.5513。-DOI程序-公共医学

[10] 上野T、Idegami Y、Motozono C、Oka S、Takiguchi M.2007。改变HIV-1抗原变异对HIV-特异性CTL抗病毒效果的影响。免疫学杂志178:5513–5523。doi:10.4049/jimmunol.178.9.5513。-DOI程序-公共医学

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