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.2016年10月1日；95（4）：76。
doi:10.1095/biolreprod.116.140236。 Epub 2016年8月17日。

氯硝柳胺作为一种潜在的非甾体类药物治疗子宫内膜异位症，在实验小鼠模型中保留生殖功能

Genna R Prather公司, 詹姆斯·麦克莱恩（James A MacLean）第二, 石明信, 丹尼尔·博阿杜, 玛丽莲·帕奎特, 卡纳科·哈亚希

氯硝柳胺作为一种潜在的非甾体类药物治疗子宫内膜异位症，在实验小鼠模型中保留生殖功能

Genna R Prather公司等。 生殖生物学. .

摘要

子宫内膜异位症会导致严重的慢性盆腔疼痛和不孕。由于子宫内膜异位症的标准药物治疗和手术治疗显示症状复发率很高，因此有必要改进现有的治疗方案。在最初的研究中，我们检查了氯硝柳胺在临床前环境中是否可以作为治疗子宫内膜异位症的有用药物。使用建立的小鼠模型诱导子宫内膜植入，将小鼠子宫内膜碎片移植到受体小鼠的腹膜壁。当受体小鼠接受氯硝柳胺治疗3周时，氯硝柳酰胺通过抑制细胞增殖和炎症信号（包括RELA（NFKB）和STAT3激活）减小了子宫内膜异位植入物的大小，但没有改变类固醇激素受体的表达。为了确定在子宫内膜异位植入物中受氯硝柳胺调控的基因，我们进行了RNA测序，并且氯硝柳酰胺下调的几个基因与炎症反应、WNT和MAPK信号相关。在第二项旨在评估氯硝柳胺是否影响生殖功能的研究中，受体小鼠在子宫内膜异位症诱导后开始接受氯硝柳酰胺治疗。然后，将受体小鼠与野生型雄性小鼠交配，并继续进行治疗，直到幼崽出生。氯硝柳胺治疗的受体小鼠怀孕，并产生正常大小和数量的幼崽。这些结果表明，氯硝柳胺可能是一种有效的治疗药物，并且在不破坏正常生殖功能的情况下作为炎症信号的抑制剂发挥作用。

关键词：子宫内膜异位症；生育率；炎症；小鼠模型；氯硝柳胺。

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数字

图1
图1
研究1和研究2的实验设计。传说：E，胚胎期；PND，产后一天。
图2
图2
子宫内膜异位植入物的评估。A类)在剂量为0（n=8）、100（n=5）或200（n=10）mg/kg体重/天的氯硝柳胺治疗3周后，通过显微镜检查子宫内膜异位植入物的形态。上面板：缝合的子宫内膜异位植入物在受体小鼠中血管化。中间板：荧光灯下观察GFP阳性植入物。底部面板：子宫内膜异位植入物是从受体小鼠中分离出来的。黑白箭头显示血管。B类)子宫内膜异位植入物的组织学显示。组织用苏木精和伊红染色。图例：LE，管腔上皮；M、 子宫肌层；S、 基质。
图3
图3
氯硝柳胺对子宫内膜异位植入物生长的影响。在剂量为0（n=8）、100（n=5）或200（n=10）mg/kg体重/天的氯硝柳胺治疗3周后，检查植入物的重量和生长（比初始植入物大小增加了一倍）。
图4
图4
氯硝柳胺对子宫内膜异位植入物中增殖、凋亡、血管生成和类固醇激素受体的影响。A类)免疫组织化学检测MKI67（Ki67）、ESR1和PGR。TUNEL分析检测细胞凋亡。免疫荧光法检测内皮细胞标志物PECAM1（CD31）。图例：GE，腺上皮；LE，管腔上皮；S、 基质。B类)通过计数上皮细胞和基质细胞中的阳性细胞和总细胞数，半定量分析免疫反应性MKI67、ESR1和PGR，并显示阳性细胞/总细胞的百分比。显示TUNEL-和PECAM1-阳性细胞的细胞数。
图5
图5
氯硝柳胺对子宫内膜异位植入物炎症信号的影响。A类)检测免疫反应性p-CHUK（IKK）、p-STAT3、NOS2（iNOS）和PTGS2（COX2）。图例：GE，腺上皮；LE，管腔上皮；S、 基质。B类)通过计数上皮细胞和基质细胞中的阳性细胞数和总细胞数，半定量分析免疫反应性p-CHUK、p-STAT3、NOS2和PTGS2，并显示阳性细胞/总细胞的百分比。
图6
图6
氯硝柳胺对基因转录的影响。用qPCR分析RNA-seq鉴定的基因。结果根据标准化19卢比. *P（P）< 0.05, **P（P）<0.01，或***P（P）<0.001与对照组（氯硝柳胺0 mg/kg体重/天）。
图7
图7
氯硝柳胺对生殖功能的影响。在移植或假手术后，小鼠每天接受氯硝柳胺0或200 mg/kg体重的治疗，然后与B6雄性小鼠交配。治疗一直持续到幼崽出生，当幼崽在出生后第21天（PND）断奶时，对受体小鼠进行尸检。A类)检查栓塞时间、妊娠长度、幼崽数量、出生时和PND 21时的幼崽体重。B类)植入物的形态和体积在PND 21上测定。
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