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.2017年4月4日；8(14):22433-22442.
doi:10.18632/目标11220。

哺乳动物Eps15同源结构域1通过诱导上皮间质转化促进非小细胞肺癌转移

孟庆伟 1 2, 英兴 1, 任婷婷 2, 海陵路 1, 习玉辉 3, 姜志军 3, 京沪 1, 李春红 1, 孙立春 1, 孙殿军 4, 李才 1
附属公司

哺乳动物Eps15同源结构域1通过诱导上皮间质转化促进非小细胞肺癌转移

孟庆伟等。 肿瘤靶点. .

摘要

确定导致非小细胞肺癌（NSCLC）转移扩散的最早分子事件对于早期发现、预防和治疗干预至关重要。在本研究中，我们假设哺乳动物Eps15同源结构域1（EHD1）可能与NSCLC细胞的转移行为有关。我们证明EHD1的上调与非小细胞肺癌患者的淋巴结转移和不良生存相关。EHD1敲除抑制人类NSCLC细胞的侵袭和迁移，EHD1的过度表达增加了肺癌细胞的转移潜能。利用Affymetrix Human Gene 1.0 ST平台，微阵列分析显示，EHD1与上皮-间充质转化（EMT）之间存在关联，这由细胞系中EHD1敲除后间充质标记下调和上皮标记上调支持。此外，EHD1的过度表达诱导了EMT，并增加了肺癌细胞在体内外的转移潜能。这些结果为阐明EHD1表达与肺癌转移的关系提供了一个模型，为肺癌的预后和治疗开辟了新的途径。

关键词：EHD1；上皮-间充质转化；转移；非小细胞肺癌。

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利益冲突声明

利益冲突

作者没有透露潜在的利益冲突。

数字

图1
图1。非小细胞肺癌患者EHD1表达增加与淋巴结转移和生存率低下相关
A类单个NSCLC病例（T）和匹配的相邻正常肺组织（N）的代表性免疫组织化学（IHC）图像。肿瘤组织中EHD1蛋白的表达明显高于邻近正常肺组织。B类直方图显示了来自非小细胞肺癌（T，n=214）和正常肺组织（n，n=50）的汇总数据。P（P）使用χ计算值2测试。C类代表性western blot显示肺组织中EHD1的表达，直方图显示NSCLC（T，n=20）组织和相邻正常肺组织（n，n=2 0）的汇总数据。D类直方图显示EHD1 mRNA在NSCLC（T，n=20）组织和邻近正常肺组织（n，n=2 0）中的表达（右图）。数据表示为平均值±SEM（n=3）。P（P）使用Student t检验计算值。归一化：首先计算EHD1/actin比值，并将其归一化为1.00。E类EHD1在不同pN分期的非小细胞肺癌中的过度表达率。P（P）使用Fisher精确检验计算值。n=数量。F类分析非小细胞肺癌的淋巴结比率（转移淋巴结数与检查淋巴结总数的比率）。P（P）使用Student t检验计算值。G公司EHD1水平高与非小细胞肺癌患者生存期短有关。Kaplan-Meier曲线显示EHD1高表达和低表达患者的OS和DFS。
图2
图2。EHD1增加非小细胞肺癌细胞的运动性和侵袭性
A类用western blotting检测10个肺癌细胞株中EHD1的表达。β-actin作为负荷对照。B类免疫印迹和实时qRT-PCR分析分别在转染慢病毒-EGFP-NC（LvNC）或慢病毒-EGFP-EHD1（LvEHD1）的A549（左侧面板）和NCI-H460（右侧面板）细胞中的EHD1蛋白和mRNA表达*P（P）<0.05（学生t检验）。C类采用伤口愈合试验检测A549（上面板）和NCI-H460（下面板）细胞的迁移。P（P）使用Student t检验计算LvNC和LvEHD1的值。D类在Transwell测定中测量A549（上图）和NCI-H460（下图）细胞系（及其衍生物）的迁移和侵袭。数据表示为平均值±SEM（n=3）*P（P）LvNC与LvEHD1（学生t-test）的差异<0.05。
图3
图3
A类通过免疫印迹和实时qRT-PCR证实EHD1的表达。siRNAs干扰显著降低NCI-H1299细胞中EHD1的表达*P（P）<0.05（学生t检验）。B类伤口愈合测定用于研究NCI-H1299细胞的迁移。P（P）使用Student t检验计算值。C类在Transwell分析中测量了NCI-H1299细胞系（及其衍生物）的侵袭和迁移*P（P）<0.05（学生t检验）。
图4
图4。基因芯片敲除EHD1后NCI-H1299细胞基因表达的广泛变化
A类582个基因的热图显示，在感染慢病毒的人类恶性肺癌细胞系NCI-H1299中，在标准下，表达Scr-siRNA（蓝色）或EHD1-siRNA（红色）的慢病毒存在显著差异表达P（P）<0.05和|折叠变化|>1.3。基因和样本分别以行和列的形式列出。标准化表达数据的色标显示在微阵列热图的底部（绿色表示下调基因，而红色表示上调基因）。B类.统计意义上的调制（由倒数对数10表示P（P）数值）描述了EHD1击倒后的疾病或注释功能，以及IPA商用软件预测的疾病或功能（红色表示疾病或功能减少，蓝色表示增加）。
图5
图5。EHD1通过增加EMT促进NSCLC细胞的侵袭和转移
A类代表性的western blot显示非小细胞肺癌（T，N=20）组织中EHD1、E-cadherin、N-cadherin和Vimentin的表达（左图）。散点图显示EHD1表达与E-cadherin、N-cadherin和Vimentin表达之间的相关性（右侧面板）。B、 C类用慢病毒-EGFP-EHD1（LvEHD1）处理的A549和NCI-H460细胞中E-cadherin、N-cadherin和Vimentin表达的Western blot和实时qRT-PCR分析*P（P）<0.05（学生t检验）。D类用EHD1-siRNAs处理的NCI-1299细胞中E-cadherin、N-cadherin和Vimentin表达的Western blot和实时qRT-PCR分析*P（P）<0.05（学生t检验）。所有实验均一式三份，其中三份为技术副本。
图6
图6。EHD1过度表达对肿瘤转移的影响体内
A类。小鼠注射A549/LvNC和A549/LuEHD1细胞后第70天肺部的代表性图像（n=5只/组，左侧面板）。测定注射A549/LvNC和A549/LuEHD1细胞的小鼠肺表面转移结节的数量（右侧）。数据以平均值和SEM（误差条）表示*P（P）<0.05（学生t检验）。这个实验重复了三次，结果相似。B类显示了注射A549/LvNC和A549/LuEHD1细胞的小鼠的苏木精和伊红（H&E）以及肺组织中的代表性图像（左面板）。通过计算每个样本（右面板）的十个连续切片，分析小鼠自发肺转移病灶的数量*P（P）<0.05（学生t检验）。这个实验重复了三次，结果相似。C类注射A549/LvEHD1细胞的小鼠同一组织中EHD1、E-cadherin和Vimentin免疫组化染色的代表性图像。
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