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.2016年8月12日；11（8）：e0160979。
doi:10.1371/journal.pone.0160979。 2016年eCollection。

他克莫司和雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶点在肝癌中的差异抗肿瘤特性和肾相关组织损伤：体外和体内研究

埃琳娜·纳瓦罗·维拉兰 1, 何塞·蒂诺科 2, 格拉纳达·吉梅内斯 2, 希拉·佩雷拉 1, 王继泽 2, 萨拉·阿利塞达 1, 玛丽亚·罗德里格斯-埃尔南德斯 1, 劳尔·冈萨雷斯 1, 路易斯·马林·戈麦斯 2, 米盖尔·阿戈梅兹·布拉沃 2 3, 弗朗西斯科·帕迪略 2 3, 何塞·马丁内斯 2 3, Jordi Muntané 2 3
附属公司

他克莫司和雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶点在肝癌中的差异抗肿瘤特性和肾相关组织损伤：体外和体内研究

埃琳娜·纳瓦罗·维拉兰等。 公共科学图书馆一号. .

摘要

原位肝移植（OLT）是肝癌（HCC）早期患者的推荐治疗方法，这些患者可能患有门脉高压和/或胆红素血症，但没有血管相关疾病。患者正在接受免疫抑制治疗以减少移植物排斥反应，但不同的副作用与钙调神经磷酸酶和mTOR抑制剂的使用有关肿瘤复发和肾毒性。体外研究表明，他克莫司比埃弗罗莫司具有更强的促凋亡作用（Huh 7>Hep 3B>HepG2），西罗莫司仅在Hep3B细胞系中有效。他克莫司和埃弗莫司在细胞西罗莫司不活跃的Huh 7和Hep3B中发挥了强大的抗增殖作用。有趣的是，他克莫司和Everolimus依赖的G0/G1细胞聚集分别是S期和S期和G2+M期急剧减少的结果。体内研究支持埃弗莫司更有效的抗肿瘤特性、他克莫司促血管生成肿瘤特性和肾毒性的最终风险以及西罗莫司在裸鼠肿瘤中促增殖特性的数据。

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数字

图1
图1。Ser2481系列用依维莫司、西罗莫司和他克莫司治疗的HepG2的mTOR/mTOR比值。
的表达式Ser2481系列通过Western-blot分析在治疗后6小时（0、10 nM、10μM和100μM）评估mTOR和mTOR。数据以平均值±SEM表示。带符号的组与相应的对照组相比有统计学差异（*p≤0.05或**p≤0.01）。字母（a、b或c）不同的组有显著差异(第页≤0.05）。这些图像代表了四个独立的实验。
图2
图2
用依维莫司、西罗莫司和他克莫司治疗的HepG2（A）、Huh 7（B）和Hep3B（C）中的Caspase-3相关活性。对照和免疫抑制剂处理的Huh 7细胞中的TUNEL染色（D）。在处理后24小时（0、10 nM、100 nM、1μM、10μM和100μM）通过荧光商业分析评估酶活性。在处理（100μM）后24小时使用商业测定法测定TUNEL。caspase-3和TUNEL的诱导仅在最高药物浓度下检测到。数据表示为平均值±SEM。带有符号的组与相应的对照组相比，在统计学上存在差异（*p≤0.05，**p≤0.01或***p≤0.001）。字母（a、b或c）不同的组有显著差异(第页≤0.05）。这些图像代表了四个独立的实验。
图3
图3
用依维莫司、西罗莫司和他克莫司处理HepG2（A）、Huh 7（B）和Hep3B（C）中的细胞增殖。G中分布细胞百分比的测量0/G公司1（D） 、S（E）和G2+M码（F） HepG2细胞的细胞周期阶段。如材料和方法所述，通过溴脱氧尿苷（BrdU）掺入（A-C）和使用碘化丙啶（D-F）进行DNA染色的细胞周期分布来测定细胞增殖。在治疗后12 h测定细胞增殖（0、10 nM、100 nM、1μM、10μM和100μM）。数据表示为平均值±SEM。带有符号的组与相应的对照组相比，在统计学上存在差异（*p≤0.05，**p≤0.01或***p≤0.001）。字母（a、b、c或d）不同的组有显著差异(第页≤0.05）。
图4
图4
免疫抑制剂对裸鼠移植Huh 7细胞衍生肿瘤的肿瘤大小（A）、Ki67（B）、CD31（C）和TUNEL染色（D）的影响。单元格（10x106)在无胸腺小鼠背部水平植入，24小时后，按照材料和方法中描述的剂量口服给药开始治疗。当一个肿瘤大小达到15 mm时，处死动物。按照材料和方法中描述的程序，通过免疫组织化学分析测定CD31、Ki67和TUNEL染色。数据表示为平均值±SEM。带有符号的组与相应的对照组相比，在统计学上存在差异（*p≤0.05，**p≤0.01和***p≤0.001）。字母（a、b或c）不同的组有显著差异(第页≤0.05）。
图5
图5
对照组（A）、依维莫司（B）、西罗莫司（C）和他克莫司（D）肿瘤的苏木精-伊红染色来自植入裸鼠体内的Huh 7细胞。电池（10x106)在无胸腺小鼠背部水平植入，24小时后，按照材料和方法中描述的剂量口服给药开始治疗。当一个肿瘤大小达到15mm时处死动物。这些图像代表了四个独立的实验。原稿放大40倍。
图6
图6
使用苏木精-伊红（A-D）和Masson（E-H）染色法对异种小鼠模型肾小球的组织结构进行免疫抑制剂的影响。从植入无胸腺小鼠的Huh 7细胞中取出肾脏。将细胞（10x106）植入无胸腺小鼠的背部，24小时后按照材料和方法中描述的剂量口服。对照组：A和E，依维莫司：B和F，西罗莫司：C和G，他克莫司：D和H。当一个肿瘤大小达到15 mm时，处死动物。使用标准程序进行苏木精-伊红和Masson染色。这些图像代表了四个独立的实验。原稿放大60倍。
图7
图7
使用苏木精-伊红（A-D）和Masson（E-H）染色对异种小鼠模型肾小管组织结构的免疫抑制剂影响。从植入无胸腺小鼠的Huh 7细胞中取出肾脏。电池（10x106)在无胸腺小鼠背部水平植入，24小时后按照材料和方法中描述的剂量口服开始治疗。对照组：A和E，依维莫司：B和F，西罗莫司：C和G，他克莫司：D和H。当一个肿瘤大小达到15 mm时，处死动物。使用标准程序进行苏木精-伊红和Masson染色。他克莫司诱导的空泡化用箭头表示。这些图像代表了四个独立的实验。原稿放大60倍。
图8
图8
免疫抑制剂对移植到裸鼠体内的Huh 7细胞衍生肾脏中CD31（A）、α-SMA（B）、Ki67（C）和TUNEL（D）的影响。单元格（10x106)在无胸腺小鼠背部水平植入，24小时后，按照材料和方法中描述的剂量口服给药开始治疗。当一个肿瘤达到15 mm时，处死动物。按照材料和方法中描述的程序，通过免疫组织化学分析测定CD31、α-SMA、Ki67和TUNEL的表达。数据表示为平均值±SEM。带有符号的组与相应的对照组相比，在统计学上存在差异（*p≤0.05，**p≤0.01和***p≤0.001）。字母（a、b或c）不同的组有显著差异(第页≤0.05）。
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