Transthyretin provides trophic support via megalin by promoting neurite outgrowth and neuroprotection in cerebral ischemia

doi:10.1038/cdd.2016.64

.2016年11月1日；23(11):1749-1764.

doi:10.1038/cdd.2016.64。 Epub 2016年8月12日。

转甲状腺素通过促进神经突起生长和脑缺血的神经保护，通过megalin提供营养支持

附属机构

¹葡萄牙波尔图波尔图大学投资研究所（I3S）。
²葡萄牙波尔图波尔图大学分子与细胞生物学研究所分子神经生物学单元。
^三葡萄牙波尔图波尔图大学分子和细胞生物学研究所IBMC胶质细胞生物学单元。
⁴ICBAS-葡萄牙波尔图波尔图大学生物研究所，地址：Rua de Jorge Viterbo Ferreira nº228，4050-313。

采购管理信息： 27518433
PMCID公司：项目经理5071567
内政部： 10.1038/cdd.2016.64

转甲状腺素通过促进神经突起生长和脑缺血的神经保护，通过megalin提供营养支持

J R戈麦斯等。细胞死亡差异. 2016.

.2016年11月1日；23（11）：1749-1764。

doi:10.1038/cdd.2016.64。 Epub 2016年8月12日。

作者

J R戈麦斯^1 2, R S诺盖拉^1 2, M维埃拉^1 2, S D桑托斯^1 三, J P Ferraz-Nogueira公司^1 三, J B Relvas公司^1 三, M J Saraiva女士^1 2 4

附属机构

¹葡萄牙波尔图波尔图大学研究所（I3S）。
²葡萄牙波尔图波尔图大学分子与细胞生物学研究所分子神经生物学单元。
^三葡萄牙波尔图波尔图大学分子与细胞生物学研究所，IBMC胶质细胞生物学部。
⁴ICBAS-葡萄牙波尔图波尔图大学生物研究所，地址：Rua de Jorge Viterbo Ferreira nº228，4050-313。

采购管理信息： 27518433
PMCID公司：项目经理5071567
内政部： 10.1038/cdd.2016.64

摘要

转甲状腺素（TTR）是一种蛋白质，其功能与体内和大脑中甲状腺激素的结合和分布有关。然而，关于中枢神经系统野生型TTR在脑缺血的神经保护或生理条件下触发的下游信号通路，我们知之甚少。在本研究中，我们研究了TTR在生理/病理条件下如何影响海马神经元。重组TTR显著促进小鼠海马神经元的突起生长，无论是数量还是长度，都与配体无关。这种TTR神经原活性由megalin受体介导，并在megalin-缺陷神经元中丢失。我们还发现TTR通过Src激活有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路（ERK1/2）和Akt，导致转录因子CREB磷酸化。此外，TTR通过NMDA受体以Src/巨蛋白依赖的方式促进细胞内钙的短暂升高。此外，在兴奋性毒性条件下，TTR刺激以兆赫依赖性的方式挽救了TTR KO海马神经元的细胞死亡和轴突丢失，这些神经元对兴奋性毒性退化比WT神经元更敏感。在兴奋毒性条件下，CREB也被TTR激活，导致Bcl2蛋白家族成员之间的平衡向抗凋亡蛋白（Bcl2/BclXL vs.Bax）转变。最后，我们阐明，由于TTR和megalin神经元下调，受pMCAO影响的TTR KO小鼠的梗死面积比WT小鼠大。我们的结果表明，TTR可能被视为一种神经营养因子，因为它在生理条件下刺激神经突起的生长，并在缺血条件下促进神经保护。

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数字

图1
TTR通过megalin促进WT和TTR-KO培养的海马神经元的突起生长，与配体的相互作用无关。(一)用重组小鼠和人TTR（55和300）刺激TTR KO培养的海马神经元 μg/ml），电镀24天后立即 h、并用MAP染色₂抗体。用ImageJ软件定量神经突起数目和长度。结果为平均值±S。3–10个独立实验的E.M。(b)代表性MAP₂TTR-KO培养的海马神经元经TTR刺激后染色。(**c（c）**)WT培养的海马神经元也用重组人TTR（300 μg/ml），电镀后立即使用24 h.神经突起数和神经突起总长度按(一和b). 结果为平均值±S。五个独立实验的E.M。(d日)对应于用重组突变TTR（TTR I84S 55）对TTR KO海马神经元的相同刺激 μg/ml））。结果为平均值±S。三到四个独立实验的E.M。在(**e（电子）**)显示了用TTR KO培养的海马神经元经小鼠TTR（含或不含TTR抗体）处理的类似实验的结果（轴突总和长度）。结果为平均值±S。三到七个独立实验的E.M。(**（f）**)用重组小鼠TTR（300 μg/ml）有或无RAP并用MAP染色₂量化轴突数目和轴突和长度。结果为平均值±S。四到七个独立实验的E.M。用重组小鼠TTR（55和300）刺激Megalin杂合TTR KO培养的海马神经元 μg/ml）电镀24天后立即 h.megalin（+/-）TTR KO的神经突起数和神经突起和长度(小时)和梅加林（+/+）TTR KO室友(我)如中所述进行定量(一和b). 结果为平均值±S。三到四个独立实验的E.M。(克)代表性MAP₂用TTR刺激的megalin（+/-）TTR-KO培养的海马神经元染色。梅加林(j个)和LRP1(我)TTR KO中的蛋白质水平与western blot检测megalin杂合TTR KO海马培养物(n个分别为10和5）。(米)代表梅加林、陶、MAP₂和三个独立实验的TTR-KO培养的海马神经元（7DIV）的Hoechst 33342染色。使用单向方差分析进行统计分析，然后使用Bonferroni的多重比较测试对每种情况或Student的未配对情况进行比较t吨-只测试两组的比较****P（P）*<0.001, ***P（P）*<0.01, **P（P）*<0.05，不另作说明，与对照组或所示相比不显著。比例尺输入(b和克)对应20 μm和in(米)到10 μ米

图2
TTR激活的信号通路依赖于巨链。通过分析ERK的磷酸化水平评估TTR信号活性(一,n个=3–14），SRC（Tyr416）(b,n个=6–9），Akt（Ser473）(**c（c）**,n个=3-9）和CREB（Ser133）(d日,n个=3–14）用重组小鼠TTR（55）刺激TTR KO培养的海马神经元（7 DIV） μg/ml）。结果为平均值±S。3-14个独立实验的E.M。(**e（电子）**)用小鼠TTR（55 μg/ml）。比例尺代表20 μm和FRET/供体图像根据指示的假彩色标度进行编码。(**（f）**)用两种浓度的小鼠TTR（55和300 μg/ml），（两到三个独立实验，每个实验四到六个神经元）。TTR管理在“0”执行 s’（图中带破折号的线），但刺激后第一次分析为0.33 s’。为了解决megalin在TTR信号活动中的作用，我们使用了一种LRP抑制剂RAP，并分析了ERK的磷酸化水平(克,n个=4–15），Akt（Ser473）(小时,n个=5–10）和CREB（Ser133）（I，n个=3–12）用重组小鼠TTR（55）刺激TTR KO培养的海马神经元（7 DIV） μg/ml），无论是否存在RAP（350 μ克/毫升，30 最小预培养时间）。结果为平均值±S。3-15个独立实验的E.M。通过对ERK磷酸化水平的分析，在巨核蛋白杂合子TTR KO培养的海马神经元（7 DIV）中也发现了TTR信号活性(j个,n个=3），Src（Tyr416）(我,n个=4），Akt（Ser473）(米,n个=3）和CREB（Ser133）(n个,n个=3）用重组小鼠TTR（55 μg/ml）30 min.结果为平均值±S。三到四个独立实验的E.M。(**o（o）**)用小鼠TTR（55 μg/ml）（三个独立实验，每个实验五个神经元）。(第页)与中相同的实验设计(**o（o）**)，但使用megalin（+/+）TTR KO同窝培养物，并用两种浓度的小鼠TTR（55和300 μg/ml）（每个实验一个独立实验，每个实验五个神经元）。使用单向方差分析进行统计分析，然后使用Bonferroni的多重比较测试对每种情况或Student的未配对情况进行比较t吨-只测试两组的比较****P（P）*<0.001***P（P）*<0.01, **P（P）*<0.05，不另作说明，与对照组或所示相比不显著

图3
TTR通过megalin/Src机制瞬时激活NMDA受体。(一)用小鼠TTR（55 μg/ml）含或不含Src抑制剂Ski（200 纳米，15 min预培养）（对于MsTTR，数据来自图2f，对于MsTSTR+SKI，数据来自三个独立实验，每个实验中有五到六个神经元）。TTR管理在“0”执行 s’（图中带破折号的线），但刺激后第一次分析为0.33 s’。(**b、 c（c）**和d日)与中相同的实验设计(一)但使用NMDA/AMPA受体抑制剂氰尿酸(b, 2 百万分之十五 min预培养）（对于MsTTR，数据来自图2f，对于MsTTR+Kyn酸，数据来自三个独立实验，每个实验中有六个神经元）或NMDA抑制剂MK801(**c（c）**, 50 μM、 15个 min预培养）（对于MsTTR，数据来自图2f，对于MsTTR+MK801，数据来自三个独立实验，每个实验中有四到六个神经元）或用小鼠TTR刺激神经元（300 μ克/毫升）与NMDA（10 μM）刺激(d日，MsTTR的数据来自图2f，NMDA的数据来自一个独立实验，五个神经元）。为了解决Src在TTR信号活动中的作用，我们使用Src抑制剂SKI，并分析ERK(**e（电子）**,n个=3–17），Akt（Ser473）(**（f）**,n个=3-6）和CREB磷酸化水平（Ser133）(克,n个=3–6）用重组小鼠TTR（55）刺激TTR KO培养的海马神经元（7 DIV） μg/ml）有或没有SKI（200 纳米，15 最小预培养时间）。结果为平均值±S。3–17个独立实验的E.M。使用单因素方差分析进行统计分析，然后根据Bonferroni的多重比较试验对每种情况与对照组或所示情况进行比较****P（P）*<0.001, ***P（P）*<0.01, **P（P）*<0.05，无显著差异

图4
TTR-KO海马神经元比WT海马神经元对兴奋毒性损伤更敏感。TTR KO和WT培养的海马神经元（7 DIV）受到谷氨酸（125 μM谷氨酸，20 min）并在培养条件培养基（14）中进一步培养 h） ●●●●。地图₂(b,n个=6）和Tau(d日,n个=5）在兴奋毒性刺激后的指定时间点，通过western blot测定蛋白质水平。结果为平均值±S。四到五个独立实验的E.M。MAP的代表图像₂(一)和Tau(**c（c）**)如图所示。GFP转染的TTR-KO和WT培养的海马神经元（7DIV）也用谷氨酸进行兴奋性毒性刺激。对GFP进行免疫细胞化学；图像如所示(**e（电子）**)，代表四个独立实验。还评估了细胞存活率14 兴奋毒性损伤后h，使用荧光染料Hoechst 33342(**（f）**代表性形象；克，重量n个=3，TTR KOn个=4). 结果为平均值±S。三到四个独立实验的E.M。(小时和我)TTR-KO培养的海马神经元（7 DIV）用谷氨酸（125 μM谷氨酸，20 min），并在含有重组小鼠TTR（300）的培养条件培养基中进一步培养 μg/ml），用于14 h、并进行MAP染色₂(小时). 使用ImageJ软件量化神经突起数和神经突起总和长度(我). 结果为平均值±S。三个独立实验的E.M。使用与中相同的实验设计(小时)，地图₂western blot检测TTR KO培养海马神经元的Tau蛋白水平(j个,n个=4). 使用单向方差分析进行统计分析，然后使用Bonferroni的多重比较测试对每种情况或Student的未配对情况进行比较t吨-测试仅用于两组分析****P（P）*<0.001, ***P（P）*<0.01, **P（P）*<0.05，不另作说明，与对照组或所示相比不显著。所有显示的比例尺对应于50 μ米

图5
TTR通过巨链依赖方式促进神经元存活。(一)Megalin（+/-）TTR KO培养的海马神经元（7 DIV）受到谷氨酸（125 μM谷氨酸，20 min），并在含有重组小鼠TTR（300）的培养条件培养基中进一步培养 μg/ml），用于14 h、并进行MAP染色₂。显示了具有代表性的图像(一)用ImageJ软件定量神经突起数目和长度(b). 结果为平均值±S。九个独立实验的E.M。(**c（c）**)TTR KO培养的海马神经元（7 DIV）受到谷氨酸（125 μM谷氨酸，20 min），使用6 用重组小鼠TTR（300 μg/ml）。评估细胞存活率14 兴奋毒性损伤后h，使用荧光染料Hoechst 33342(**c（c）**、代表性图像；d日). 结果为平均值±S。五个独立实验的E.M。在(**e（电子）**)，类似于中的实验设计(b)已使用，但添加了鼠标TTR（300 μg/ml）。结果为平均值±S。四个独立实验的E.M。(克)使用与中相同的方法(d日)和(**e（电子）**)但使用megalin（+/-）TTR KO培养的海马神经元（7 DIV），小鼠TTR（300 μg/ml）。结果为平均值±S。五个独立实验的E.M(**（f）**). 为了解决兴奋毒性刺激后的TTR信号活动，将小鼠TTR添加到TTR KO海马培养物中（7 DIV），4 谷氨酸刺激后h（125 μM谷氨酸，20 min）和Akt（Ser473）(小时,n个=3）和CREB磷酸化（Ser133）(我,n个=3–5）在几个时间点（30 最小值，60 最小值，3 h） ●●●●。在兴奋性毒性损伤（125 μM谷氨酸，20 min）在WT培养的海马神经元中（7 DIV）(j个,n个=5）和TTR-KO培养的海马神经元（7 DIV）(我,n个=9). 在兴奋性毒性损伤（125 μM谷氨酸，20 min）在WT培养的海马神经元中（7 DIV）(米,n个=4). 结果为平均值±S。四到五个独立实验的E.M。使用单因素方差分析进行统计分析，然后对每种情况进行Bonferroni多重比较试验，并与对照组、指示组或Student’s unpartive组进行比较t吨-只对两组进行测试分析****P（P）*<0.001, ***P（P）*<0.01, **P（P）*<0.05，无显著性差异。所有显示的比例尺对应于50 μ米

图7
TTR神经保护体内（pMCAO）也是巨蛋白依赖性的。(一)24天后，通过野生型和TTR KO小鼠（HSF+/-背景）不同脑区的免疫荧光共聚焦堆栈，检测pMCAO后Megalin水平 pMCAO的小时数。梗死区（IF-Ipsi）和对侧区（IF-Contra）megalin的典型免疫荧光共聚焦叠加（标尺50 μm） ●●●●。(b)半定量结果为平均值±S。三到五堆/只动物的E.M.（每种表型三只动物）。(**c（c）**)定量不同脑区的Megalin mRNA水平（IF-Contra与IF-Ipsi；P-IF对冲与P-IF Ipsi）第页，共24页 h pMCAO WT和TTR KO小鼠（HSF+/-背景）。结果为平均值±S。每种表型的三到四只不同动物的E.M。(d日)定量不同脑区的Megalin蛋白水平（IF-Contra与IF Ipsi）第页，共24页 h pMCAO WT和TTR KO小鼠（HSF+/-背景）。结果为平均值±S。每种表型的三种不同动物的E.M。(**e（电子）**)活细胞共定位megalin免疫荧光共聚焦堆栈的代表性图像β24天后WT小鼠梗死区（HSF+/-背景）的III-管蛋白 h pMCAO（三只动物）。(**（f）**和克)24小时后TTR KO和WT小鼠（HSF+/-背景）梗死区巨蛋白阳性细胞的TUNEL反应半定量细胞存活 h pMCAO。结果为平均值±S。每种表型的三只动物的五到六堆E.M(**（f）**、代表性形象；克). (小时)24天后，WT小鼠（HSF+/-背景）梗死区TTR阳性活细胞与megalin共定位的代表性免疫荧光共聚焦堆栈 hpMCAO（三只动物）。(我和j个)24天后WT小鼠（HSF+/-背景）梗死区TTR阳性细胞存活率的半定量 h pMCAO。通过TUNEL反应分析评估细胞存活率。结果为平均值±S。三只WT pMCAO动物的六个堆栈的E.M(我、代表性图像；j个). 使用单向方差分析进行统计分析，然后使用Bonferroni的多重比较测试对每种情况或Student的未配对情况进行比较t吨-测试两组比较****P（P）*<0.001, ***P（P）*<0.01, **P（P）*<0.05，无统计学意义，与对照组相比或与指示相比无统计学意义。比例尺输入(一和我)对应50和10 μm、分别是。所有其他人(**e、（f）**和小时)对应20 μ米

图6
TTR神经保护涉及抗凋亡信号通路的激活。用重组小鼠/人TTR（55 μg/ml）。检测抗凋亡蛋白水平。Bcl2 mRNA水平(一,n个=5）和蛋白质水平(b,n个=6-8）和BclXL mRNA水平(**c（c）**,n个=4). 结果为平均值±S。四到八个独立实验的E.M。通过mRNA分析也可获得Bax的促凋亡水平(d日,n个=4）和蛋白质水平(**e（电子）**,n个=5–7). 结果为平均值±S。在独立实验中，E.M.为4到7。WT培养的海马神经元（7 DIV）也用重组小鼠TTR（55 μg/ml），并检测Bcl2蛋白家族成员的mRNA：Bcl2(**（f）**,n个=4），BclXL(克,n个=3）和Bax(小时,n个=4). 为了通过平衡抗凋亡信号通路来解决TTR的神经保护活性，在有/无人类TTR预培养（55 μg/ml）在TTR-KO培养的海马神经元（7 DIV）中(我,n个=4；j个,n个=3）和WT培养的海马神经元（7 DIV）(我,n个=3–5;米,n个=3–5). 结果为平均值±S。三到六个独立实验的E.M。使用单向方差分析进行统计分析，然后使用Bonferroni的多重比较测试对每种情况或Student的未配对情况进行比较t吨-测试两组比较****P（P）*<0.001, ***P（P）*<0.01, **P（P）*<0.05，不另作说明，与对照组或所示相比不显著

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转甲状腺素通过促进神经突起生长和脑缺血的神经保护，通过megalin提供营养支持

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