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.2016年8月11日；11（8）：e0161233。
doi:10.1371/journal.pone.0161233。 2016年eCollection。

HDACi丙戊酸钠（VPA）和亚甲酰苯胺羟胺酸（SAHA）延缓但不能保护肝脏热缺血再灌注损伤

迪特里希·A·罗斯 1, Moriz Probst公司 1, 戈兰·马亚诺维奇 1, Uwe A Wittel公司 1, Ulrich T Hopt公司 1, 托比亚斯·凯克 2, 德克·鲍什 2
附属公司

HDACi丙戊酸钠（VPA）和亚甲酰苯胺羟胺酸（SAHA）延缓但不能保护肝脏热缺血再灌注损伤

迪特里希·A·罗斯等。 公共科学图书馆一号. .

摘要

背景：组蛋白脱乙酰化酶（HDAC）催化组蛋白和多个核蛋白和细胞质蛋白上赖氨酸残基的N-末端脱乙酰化。在各种动物模型中，如创伤/出血性休克、缺血性中风或心肌梗死，HDAC抑制剂（HDACi）的应用具有细胞和器官保护作用，并可促进存活。HDACi减少压力信号、细胞死亡和炎症。在大型肝脏切除或移植期间，肝脏缺血再灌注（I/R）损伤会增加发病率和死亡率。假设具有保护性，本研究的目的是研究HDACi VPA和SAHA对温肝I/R的影响。

材料和方法：雄性Wistar-Kyoto大鼠（年龄：6-8周）被随机分为VPA、SAHA、溶媒对照（预）治疗或sham-组，接受部分无血流肝缺血90分钟，随后再灌注6、12、24和60小时。损伤和再生通过血清AST和ALT水平、宏观和（免疫）组织学进行定量。通过Western blot检测HDACi治疗效率、对MAPK/SAPK激活和Hippo-YAP信号的影响。

结果：在I/R期间，HDACi治疗显著增强了组蛋白H3-K9的超乙酰化，表明有足够的治疗效率。通过宏观、血清转氨酶和组织学测量，VPA和SAHA治疗的动物的肝损伤延迟，但没有减轻。重要的是，VPA对组织的破坏更为明显。VPA和SAHA在再灌注早期（6h）降低了SAPK激活（p38和JNK），但在随后（JNK，24h）增强。SAHA和VPA处理的动物再生增强，并且依赖于Hippo-YAP信号。

结论：VPA和SAHA至少部分通过调节SAPK的激活来延迟暖性肝I/R损伤。然而，在这种情况下，这些HDACi不能发挥有机保护作用。对于VPA，迟来的伤害甚至会加剧。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

图1
图1。VPA和SAHA增强组蛋白H3的I/R介导的高乙酰化。
A）完成实验的时间表。VPA：丙戊酸；SAHA：亚甲酰苯胺羟肟酸；DMSO：载体二甲基亚砜。B）组蛋白H3乙酰化赖氨酸9的Western blot。β-actin作为负荷控制。显示了再灌注6h和24h的典型斑点。条形图描述了至少四个实验的量化。NI：非缺血右叶；一： 左叶缺血再灌注。***：p<0.001；**：p＜0.01。
图2
图2。VPA和SAHA-处理延迟I/R损伤，但无法发挥保护性能。
A）不同时间点血清天冬氨酸（AST）和丙氨酸（ALT）氨基转移酶水平。B）按指示治疗的动物左外叶切片的典型H/E显微照片。在放大倍数较低（x40，比例尺200μm）的图像上，受损区域被包围。如图所示，所有治疗方案的高倍图像（再灌注6h的下一行；x400，标尺20μm）显示正弦干扰（星形）和肝细胞死亡迹象，如核固缩（粗箭头）、核破裂（箭头）、核溶解（细箭头）和细胞核丢失（雨滴）。C）组织损伤的组织学量化。对每只动物的一个完整的代表性水平截面进行了分析。给出受损区域的百分比（包括：窦性堵塞、细胞死亡/疤痕和炎症浸润）。D）接受指定治疗并在指定时间点处死的动物的整个肝脏（顶行）的代表性照片，以及解剖的左侧和中央肝叶（底行）的左侧部分。E）通过左外侧肝叶的宏观表现量化I/R损伤。坏死/疤痕的积分体积与计算的肺叶总体积相关。*：p<0.05。TTP：峰值时间；AUC：曲线下面积。
图3
图3。VPA和SAHA调节p38和JNK信号的I/R依赖性激活。
A）磷酸化JNK（T183/T185）和磷酸化p38（T180/Y182）的代表性蛋白质印迹。β-actin作为负荷控制。B）指示的治疗组和至少三个实验的再灌注期的密度印迹定量。NI：非缺血右叶；一： 缺血后I/R左叶**：p<0.01；*：p<0.05。
图4
图4。HDAC抑制对再生的影响。
A）Ki67免疫组化。缺血后左肝叶和非缺血对照叶切片中非损伤和损伤区域的代表性显微照片。比例尺：200μm。B）I/R未受影响区域Ki67阳性肝细胞的定量。每张幻灯片上至少统计了20个无大量炎性浸润和瘢痕组织区域的HPF。C）具有（磷酸化）YAP（S127）抗体和D）至少三个实验的密度定量图。设定与假处理动物样品相关的值。E）YAP免疫组化。按照指示处理的动物缺血后左肝叶和非缺血右对照叶切片中非损伤和损伤区域的代表性显微照片。白色箭头表示图像中非缺血叶和缺血后叶的非损伤区域的核染色。缺血后肺叶受损区域的图像中省略了箭头。比例尺：100μm。F）核YAP阳性肝细胞的定量。每张幻灯片至少统计20个HPF。NI：非缺血右叶；一： 缺血后I/R左叶**：p<0.01；*：p<0.05。AUC：曲线下面积。
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