CCBE1 promotes GIST development through enhancing angiogenesis and mediating resistance to imatinib

doi:10.1038/srep31071

.2016年8月10日6:31071。

doi:10.1038/srep31071。

CCBE1通过增强血管生成和介导对伊马替尼的耐药性促进GIST的发展

附属公司

¹肿瘤基因及相关基因国家重点实验室，上海肿瘤研究所，上海交通大学医学院仁济医院，上海，200240，中国。
²复旦大学上海医学院，中国上海，200032。
^三上海交通大学医学院仁济医院普外科，上海，200127，中国。

PMID： 27506146
预防性维修识别码： 1997年8月4日
内政部： 10.1038/srep31071

CCBE1通过增强血管生成和介导对伊马替尼的耐药性促进GIST的发展

广安天等。科学代表. 2016.

.2016年8月10日6:31071。

doi:10.1038/srep31071。

作者

附属公司

¹肿瘤基因及相关基因国家重点实验室，上海肿瘤研究所，上海交通大学医学院仁济医院，上海，200240，中国。
²复旦大学上海医学院，中国上海，200032。
^三上海交通大学医学院仁济医院普通外科，上海，200127。

PMID： 27506146
预防性维修识别码：项目经理4978997
内政部： 10.1038/srep31071

摘要

胃肠道间质瘤（GIST）是消化道最主要的间质肿瘤。到目前为止，甲磺酸伊马替尼已被用作不可切除和转移GIST患者的标准一线治疗，或作为接受手术切除的晚期GIST患者辅助治疗。然而，伊马替尼的继发耐药通常会发生，这是GIST成功治疗的主要障碍。在本研究中，我们首次发现胶原和钙结合EGF结构域1（CCBE1）的表达随着NIH分级的危险程度逐渐升高，CCBE1阳性患者的预后较差。体外实验表明，重组CCBE1蛋白可以增强血管生成，并中和伊马替尼对GIST-T1细胞的部分作用。总之，这些数据表明CCBE1可能是GIST术后患者预后的新预测因子，并可能在促进GIST进展方面发挥重要作用。

PubMed免责声明

数字

**图1。CCBE1的表达根据GIST风险等级逐渐上调。**
(A类)高危组CCBE1的相对mRNA表达显著高于中、低危组 ± 扫描电镜（**P < 0.01). (B类)蛋白质印迹分析显示，高风险样本中CCBE1的表达高于中风险和低风险样本。结果的密度分析如下所示（*P < 0.05). 甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）作为负荷对照。(C类)免疫组织化学染色显示CCBE1在高、中、低风险样本中表达。（原始放大倍数：a–c，100×；d–f，200×。比例尺，200 微米）。

**图2。325例GIST患者肿瘤组织中CCBE1表达的IHC评分。**
(A类)GIST标本中CCBE1的代表性免疫组织化学染色（原始放大倍数：50×.比例尺，200 微米）。(B类)325例CCBE1免疫组化评分分布。(C类)不同风险患者免疫组织化学评分分布的统计分析（***p < 0.001，*p < 0.05).

**图3。采用Kaplan-Meier方法分析GIST患者临床病理参数与总生存率之间的相关性。**
Kaplan-Meier分析与(A类)修改的NIH标准；(B类)肿瘤大小；(C类)有丝分裂；(D类)Ki67分类；(E类)复发；(F类)NIH入侵。HR：危害比。

**图4。基于TMA-IHC分析，Kaplan-Meier分析了CCBE1表达与患者预后之间的关系。**
(A类)325例GIST患者CCBE1表达与总生存率相关的Kaplan-Meier分析。(B类)325例GIST患者无病生存期与CCBE1表达相关的Kaplan-Meier分析。(C类——F类)肿瘤大小≥5时CCBE1低表达和CCBE1高表达的无病生存率比较 cm队列、有丝分裂症II和III队列、Ki67 II和III分类队列、NIH侵袭III、IV和V队列。

**图5。CCBE1表达与伊马替尼辅助治疗疗效的关系。**
(A类)在CCBE1低表达中危和高危GIST患者中，使用或不使用伊马替尼辅助治疗组的无病生存率没有显著差异。(B类)在CCBE1高表达中危和高危GIST患者中，使用或不使用伊马替尼辅助治疗组的无病生存率没有显著差异。(C类)在伊马替尼治疗的中危和高危GIST患者中，CCBE1高表达组和低表达组的无病生存率没有显著差异，但CCBE1表达高组的DFS与CCBE1低表达组相比略有下降。(D类)在所有仅接受手术治疗的患者中，CCBE1高表达组与CCBE1低表达组相比，患者的DFS较差（p = 0.004).

**图6。CCBE1蛋白对血管生成的影响。**
(A类)GIST肿瘤组织连续切片的IHC显示CCBE1与血管标记物CD31共存于血管壁，与淋巴标记物LYVE-1共存（原始放大倍数：200×；比例尺：200 微米）。(B类)试管形成实验表明，rCCBE1蛋白能够以浓度依赖的方式促进血管生成*在体外*，测量每个场的试管数以反映rCCBE1的促血管生成作用（原始放大倍数：100×；比例尺：200 微米***第页 < 0.001，**p < 0.01，*p < 0.05).

**图7。CCBE1部分降低伊马替尼对GIST-T1细胞的抗肿瘤作用。**
(A类)用不同剂量的伊马替尼处理GIST-T1细胞24、48或72 用CCK8法检测细胞活力。(B类)用20或50尼马替尼治疗48天后小时后，CCBE1的表达在蛋白（向上）和mRNA（低于）水平上均上调。(C类)分别测量CCBE1在蛋白质（向上）和mRNA（向下）水平上的干扰效率。(D类)si-CCBE1-3（20 nM）转染，伊马替尼治疗（20 nM）和/或rCCBE1处理（30 μg/ml）。(E类)rCCBE1后的细胞活力检测（30 μg/ml）治疗或与伊马替尼联合治疗（20 nM）和梯度剂量rCCBE1从0到50 μg/ml。***p < 0.001，**p < 0.01，*p < 0.05之间。

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