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.2016年10月；49(4):1297-304.
doi:10.3892/ijo.2016.3631。 Epub 2016年7月26日。

肿瘤相关成纤维细胞通过下调脊髓灰质炎病毒受体（PVR/CD155）抑制自然杀伤细胞的杀伤活性，PVR/CP155是一种激活NK受体的配体

井上友子 1, Katsuyuki Adachi先生 1, Kei Kawana（基·卡瓦纳） 1, 田口雅弥 1, 中松武士 1, 藤本朝霞 1, 丰田贤介 1, Aki Yamashita公司 1, 佐藤一口（Satoko Eguchi） 1, Haruka Nishida公司 1, 中村弘一 1, 佐藤正树 1, 吉田光友 1, 有本隆藏 1, Osamu Wada-Hiraike先生 1, Katsutoshi Oda先生 1, 尤塔卡·奥苏加 1, 藤井裕久 1
附属公司

肿瘤相关成纤维细胞通过下调脊髓灰质炎病毒受体（PVR/CD155）抑制自然杀伤细胞的杀伤活性，PVR/CP155是一种激活NK受体的配体

井上友子等。 国际肿瘤杂志. 2016年10月.

摘要

肿瘤相关成纤维细胞（CAF）通过直接和间接的相互作用，在肿瘤微环境（TME）中的肿瘤扩展和进展中发挥着重要作用。自然杀伤（NK）细胞在抗癌免疫中起着至关重要的作用。我们研究了CAF对NK细胞活性的抑制作用。CAF是从子宫内膜癌组织中分离出来的，而正常子宫内膜成纤维细胞（NEF）是从没有病理异常的正常子宫内膜中获得的。NK细胞取自同种异体健康志愿者。CAF或NEF以1:1的NK/成纤维细胞比率与插入膜或不插入膜共同培养。为了获得NK细胞活性，将K562细胞培养为靶细胞。通过计算与成纤维细胞共同培养的NK细胞与NK细胞单独培养时PI-阳性K562细胞的比率来测定NK细胞杀伤活性。为了检测NK细胞活性是否受到IDO途径的抑制，我们使用IDO抑制剂1-MT抑制IDO活性。我们证明，与正常子宫内膜成纤维细胞（NEF）相比，来自子宫内膜癌的CAF诱导了对异体NK细胞杀伤活性的更大抑制。当在CAF和NK细胞之间插入一层膜时，CAF对NK细胞活性的抑制被抑制，而IDO抑制剂1-MT则不受抑制。我们关注CAF与NK细胞之间的受体-受体相互作用，发现与NEF相比，CAF中激活NK受体DNAM-1配体的细胞表面脊髓灰质炎病毒受体（PVR/CD155）下调。为了证实PVR下调是否导致NK细胞杀伤活性降低，使用抗PVR siRNA（PVRsi）抑制NEF中PVR的表达。与PVR-敲低的NEF共同培养可抑制NK细胞活性，与CAF诱导的抑制程度相似。与NEF相比，CAF表现出更强的NK细胞杀伤活性抑制，这是由于NK激活受体配体PVR细胞表面表达减少所致。本研究证明了在TME中CAF抑制NK细胞活性的新机制。

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图1
图1
NEF和CAF标记表达的差异。成纤维细胞取自子宫内膜癌或正常子宫内膜组织。（A） 流式细胞术显示CAF表达Vimentin和CD90，这是成纤维细胞的主要标志物。（B） 免疫细胞化学显示CAF表达α-SMA，即众所周知的CAF标记物（绿色，α-SMA；蓝色，DAPI）。（C） 通过western blotting与NEF比较评估CAF中α-SMA的表达水平。
图2
图2
CAF对NK细胞杀伤活性的抑制。对与CAF共培养的NK细胞进行杀伤试验，以改变E:T（NK细胞：K562细胞）比率。无论是单独NK细胞还是与CAF共培养的NK细胞，随着E:T比值的增加，K562细胞的死亡百分比（K562 PI）增加。与CAF共同培养的NK细胞的杀伤活性显著降低，仅为NK细胞水平的三分之一以下。
图3
图3
与NEF和CAF共培养的NK细胞活性的比较。通过杀伤试验比较了与NEF和CAF共培养的NK细胞的NK活性。CAF对NK细胞的杀伤活性显著降低，仅为NK细胞杀伤活性的三分之一。具有CAF和NEF的NK细胞的NK活性也存在显著差异。NS，不显著。星号表示p值<0.05。
图4
图4
吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂不能挽救CAF导致的NK细胞活性降低。IDO抑制剂1-MT阻断IDO活性，以检测IDO是否参与NK细胞活性的抑制。1-MT处理不能挽救CAF对NK细胞活性的抑制。NS，不显著。星号表示p值<0.05。
图5
图5
细胞间相互作用对CAF降低NK细胞活性至关重要。NK细胞和CAF在带有插入膜的培养箱中培养，以分离这些细胞。通过插入膜阻断细胞间的相互作用，CAF对NK细胞活性的抑制被完全消除。星号表示p值<0.05。
图6
图6
CAFs和NEFs中PVR/CD155的细胞表面表达。脊髓灰质炎病毒受体（PVR/CD155）是成对NK受体（DNAM-1和TIGIT）的配体，其表达在CAFs和NEFs之间存在差异。流式细胞术分析显示，与NEFs相比，CAFs中PVR的表达明显降低。星号表示p值<0.05。
图7
图7
NEF中PVR/CD155的敲除提供了NK细胞活性的下调。（A） 通过将PVR的siRNA（PVRsi）转导到NEF中，NEF中的PVR表达被抑制。（B） 与PVRsi转导的NEF共同培养的NK细胞的NK杀伤活性下降至与对照si-转导的NFF共同培养NK细胞杀伤活性的约三分之一。星号表示p值<0.05。
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