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.2016年8月16日;113(33):9298-303.
doi:10.1073/pnas.1604780113。 Epub 2016年7月29日。

Stabilin-1表达定义了巨噬细胞的一个子集,在慢性肝损伤中调节组织内环境稳定并防止纤维化

附属公司

Stabilin-1表达定义了巨噬细胞的一个子集,在慢性肝损伤中调节组织内环境稳定并防止纤维化

皮亚·兰塔卡里等。 美国国家科学院程序. .

摘要

巨噬细胞是纤维化发展和消退的关键调节因子。阐明它们介导这一过程的机制对于确定其治疗潜力至关重要。在这里,我们使用肝纤维化的实验模型来表明,清道夫受体stabilin-1的缺乏会加剧纤维化并延迟恢复阶段的缓解。我们在小鼠肝纤维化模型和人类肝病中检测到在靠近肝瘢痕的细胞损伤部位诱导的稳定素-1(+)巨噬细胞亚群。Stabilin-1缺乏会抑制肝巨噬细胞对丙二醛-LDL(MDA-LDL)的摄取,并与III型胶原过度沉积有关。从机制上讲,缺乏稳定蛋白-1导致肝内促纤维生成化学因子CCL3水平升高,GFAP(+)纤维生成细胞增加。在肝损伤期间,Stabilin-1(-/-)巨噬细胞表现出促炎表型,在稳定蛋白-1敲除物中,溶解期间Ly6C(lo)单核细胞的正常诱导缺乏,导致纤维化持续存在。人稳定蛋白-1(+)单核细胞有效地内化了MDA-LDL,这抑制了它们分泌CCL3的能力,这表明稳定蛋白-1的缺失消除了对CCL3分泌的抑制。细胞-微粒体特异性敲除的实验表明,骨髓细胞中稳定蛋白-1的表达是诱导这一亚群巨噬细胞所必需的,并且在没有这些巨噬细胞的情况下会出现纤维化增加。这项研究证实了一种先前未确定的纤维生成调节途径,其中巨噬细胞清道夫受体通过清除脂质过氧化的纤维生成产物来保护器官免受纤维化。因此,稳定素-1(+)巨噬细胞在肝脏损伤和愈合过程中形成组织微环境。

关键词:CCL3;纤维化;肝脏;巨噬细胞;稳定剂-1。

PubMed免责声明

利益冲突声明

S.J.和M.S.持有Faron Pharmaceuticals的股票。

数字

图1。
图1。
CCl后Stabilin-1缺乏加重纤维化4肝损伤。WT和稳定蛋白-1缺乏(稳定蛋白-1−/−)小鼠受到CCl4-诱导性肝损伤:对照组(油);8周CCl4损伤(CCl4)CCl后4周的解决方案4损伤(Res)。(A类B类)肝脏中的天狼星红染色(n个=每组4-5)。(C类H(H))肝切片的胶原蛋白I和III免疫染色及GFAP/α-SMA联合免疫染色和定量(n个=每组3-5人)。()溶解后肝脏天狼星红染色。(J)肝脏中胶原蛋白I和III的mRNA表达。(K(K))肝脏样品中羟脯氨酸的测定(L(左))血清ALT水平(针对JL(左),n个=每组5-6只小鼠)。统计显著性由未配对决定t吨测试(G公司,H(H),以及J)和单向方差分析,使用Tukey的事后多重比较测试(K(K)L(左)). *P(P)< 0.05, **P(P)< 0.005, ***P(P)< 0.001, ****P(P)< 0.0005. [比例尺,200μm(A类D类)和50微米(E类F类).]
图2。
图2。
肝损伤期间,Stabilin-1缺乏与含蜡巨噬细胞减少相关。(A类B类)野生型和稳定蛋白-1的F4/80肝脏染色−/−油对照组和CCl组小鼠4受伤。箭头表示F4/80的骨料+细胞。(C类)F4/80的量化+WT和稳定蛋白-1的区域染色−/−油对照组和CCl组小鼠4受伤。(D类)WT和stabilin-1肝的PAS-D染色−/−CCl后的小鼠4受伤(黑色箭头突出显示PAS-D+细胞和白色箭头突出显示疤痕形成增加的区域。(E类)肝组织中WT和stabilin-1的MDA染色−/−CCl后的小鼠4受伤。(F类)MDA量化+WT和稳定蛋白-1的区域染色−/−CCl后的小鼠4受伤(n个=每组3-4只小鼠)。黑盒区域中具有代表性的高倍率字段。(G公司)WT和稳定剂-1中F4/80(绿色)共染色的自荧光类铈聚集体(红色)−/−CCl后的小鼠4受伤。(H(H))F4/80内蜡样染色的定量+野生型和稳定蛋白-1肝脏中的细胞−/−CCl后的小鼠4损伤和MCD饮食(n个=每组5只小鼠)。()CCl后WT小鼠肝脏的免疫荧光染色4F4/80(绿色)、stabilin-1(橙色)和自体荧光蜡(红色)的损伤双重染色。(J)用TBARS法测定WT和稳定蛋白-1的血清MDA水平−/−CCl后的小鼠4损伤与MCD饮食诱导损伤(n个=每组4只小鼠)。统计显著性由未配对确定t吨测试(C类,F类,H(H),以及J) *P(P)< 0.05, **P(P)< 0.005, ***P(P)< 0.001. [比例尺,100μm(A类B类),200微米(D类E类),50微米(G公司)和10μm().]
图3。
图3。
携带铈的巨噬细胞的丢失与肝脏瘢痕的恶化有关(A类B类)WT和稳定蛋白-1的免疫荧光染色−/−CCl后的小鼠4受伤和(C类D类)F4/80分辨率为4周+细胞(绿色)和胶原蛋白III(红色)。(赖特)放大插入上的框左侧(箭头突出显示了含蜡巨噬细胞)。[比例尺,200μm(A类D类).]
图4。
图4。
Stabilin-1缺乏与肝内CCL3增加相关。WT和稳定蛋白-1缺乏(stab-1−/−)小鼠受到CCl4-诱导性肝损伤:对照组(油);8周CCl4损伤(CCl4)CCl后4周的解决方案4伤害(Res)。(A类)CCL3在肝脏中的mRNA表达(n个=每组5-7只小鼠)。(B类)WT和稳定蛋白-1的免疫荧光染色−/−F4/80对照(油)肝脏中的小鼠+电池(红色)和CCL3(绿色)以及(C类)CCL3染色定量(n个=每组3人B类C类). (D类)F4/80配饰的高清晰度图像+来自稳定蛋白-1缺陷(稳定蛋白-1)的细胞(红色)和CCL3(绿色)−/−)肝脏。统计显著性由未配对确定t吨测试(A类C类) *P(P)< 0.05, **P(P)< 0.005. [比例尺,50μm(B类)和5微米(D类).]
图5。
图5。
Stabilin-1在巨噬细胞摄取MDA-LDL期间抑制CCL3的表达。(A类)IL-4/地塞米松(Dex)培养的人单核细胞经同型对照和/或(B类)stabilin-1功能阻断抗体(克隆3-372),然后与MDA-LDL(10µg/mL)孵育2小时。来自三个独立细胞分离株的代表性图像。(C类)IL-4/Dex培养的人单核细胞(对照)和暴露于MDA-LDL 24 h的人单细胞中CCL3 mRNA表达的比较(D类)IL-4/Dex培养的人单核细胞暴露于MDA-LDL 24 h,与IgG1抗体(对照;10μg/mL)或3-372抗体(Stab-1阻断抗体;10μg/mL)预孵育后CCL3 mRNA表达的比较(n个=3个独立实验)。统计显著性由一对t吨测试*P(P)< 0.05, ***P(P)< 0.005. [比例尺,10μm(A类B类).]
图6。
图6。
巨噬细胞缺乏Stabilin-1导致ECM沉积增加。WT和巨噬细胞稳定蛋白-1缺乏(MACRO stab-1−/−)小鼠受到(A类J)CCl公司4-诱导性肝损伤:对照组(油);8周CCl4损伤(CCl4)和CCI后4周的解决方案4损伤(Res)。(A类B类)小天狼星在肝脏上的红色染色。(C类F类)肝切片的胶原蛋白I和III以及α-SMA免疫染色和定量。(G公司H(H))α-SMA和CCL3在肝脏中的mRNA表达(对于A类H(H),n个=每组4-6只小鼠)。(J)肝脏样品中羟脯氨酸的测定(n个=每组5-6只小鼠)和血清ALT水平(n个=每组4-5只小鼠)。统计显著性由未配对确定t吨测试(E类)和单向方差分析,以及Tukey的事后多重比较测试(G公司H(H)). *P(P)< 0.05, ***P(P)< 0.001. [比例尺,200μm(A类D类)和50微米(F类).]

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