The second report of a new hypomyelinating disease due to a defect in the VPS11 gene discloses a massive lysosomal involvement

doi:10.1007/s10545-016-9961-x

案例报告

.2016年11月；39(6):849-857.

doi:10.1007/s10545-016-9961-x。 Epub 2016年7月29日。

由于VPS11基因缺陷导致的一种新的低髓鞘疾病的第二份报告揭示了大量溶酶体受累

附属公司

¹Praxis für Humangenetik，Paul-Ehrlich-Str.23，72076，德国图宾根。
²CeGaT GmbH，德国图宾根Paul-Ehrlich-Str.23，72076。
^三德国杜宾根Hoppe-Seyler-Str.1，72076，杜宾根大学儿童医院神经儿科和神经代谢实验室。
⁴德国杜宾根Calwer街3号杜宾根大学神经病理学系病理学系，邮编：72076。
⁵德国图宾根Otfried-Müller-Str.27，72076，图宾根大学赫蒂临床脑研究所。
⁶“genetikum Stuttgart”，遗传咨询和诊断，Lautenschlagerstr。23，70173，德国斯图加特。
⁷德国杜宾根Hoppe-Seyler-Str.1，72076，杜宾根大学儿童医院神经儿科和神经代谢实验室。harzer-rottenburg@t-online.de。

PMID： 27473128
预防性维修识别码： PMC5065605
内政部： 2007年10月10日/10545-016-9961-x

案例报告

由于VPS11基因缺陷导致的一种新的低髓鞘疾病的第二份报告揭示了大量溶酶体受累

Konstanze Hörtnagel公司等。 J继承元疾病. 2016年11月.

.2016年11月；39(6):849-857.

doi:10.1007/s10545-016-9961-x。 Epub 2016年7月29日。

附属公司

¹Praxis für Humangenetik，Paul-Ehrlich-Str.23，72076，德国图宾根。
²CeGaT GmbH，德国图宾根Paul-Ehrlich-Str.23，72076。
^三德国杜宾根Hoppe-Seyler-Str.1，72076，杜宾根大学儿童医院神经儿科和神经代谢实验室。
⁴德国杜宾根Calwer街3号杜宾根大学神经病理学系病理学系，邮编：72076。
⁵德国图宾根Otfried-Müller-Str.27，72076，图宾根大学赫蒂临床脑研究所。
⁶“genetikum Stuttgart”，遗传咨询和诊断，Lautenschlagerstr。23，70173，德国斯图加特。
⁷德国杜宾根Hoppe-Seyler-Str.1，72076，杜宾根大学儿童医院神经儿科和神经代谢实验室。harzer-rottenburg@t-online.de。

PMID： 27473128
预防性维修识别码： PMC5065605
内政部： 10.1007/s10545-016-9961-x

摘要

囊泡蛋白分选相关蛋白（VPS，包括VPS11）在内吞网络中是不可或缺的，尤其是在内溶酶体的生物发生中。外显子序列分析显示，两个兄弟姐妹的VPS11基因中存在纯合变异体p.Leu387 _ Gly395del。免疫印迹显示，突变VPS11蛋白的免疫染色强度明显降低。这些儿童出现了与肌阵挛发作、痉挛性四肢瘫痪、躯干和颈部张力减退、失明、听力损失和小头畸形相关的原发性和严重发育迟缓。神经影像学显示，在没有周围神经病变的情况下，大脑和小脑白质及胼胝体出现严重的髓鞘减退。皮肤活检的电子显微镜显示，皮肤无髓鞘神经轴突中有成簇的膜质胞体，汗腺中有大量的液泡，类似于典型的溶酶体贮积病（LSD）。骨髓细胞学检查显示，大量巨噬细胞具有微泡状细胞质。在生化方面，尿鞘糖脂的变化让人想起普罗萨普酶缺乏症（另一种LSD）患者。我们患者的临床和神经影像学特征与最近报道的一些VPS11基因另一个变异的患者几乎相同，即p.Cys846Gly；强调VPS11缺陷的潜在致病性。VPS11缺乏症溶酶体储存的形态学证据是一个新特征：这种新特征疾病可被视为属于LSD的复杂领域。

PubMed免责声明

利益冲突声明

遵守道德标准知情同意遵循的所有程序均符合人体实验责任委员会（机构和国家）的道德标准以及2000年修订的1975年《赫尔辛基宣言》（5）。患者监护人同意参与研究。利益冲突无。

数字

图1
12岁患者1的脑部MR成像(一,b条), 27 (**c（c）**,d日)和73个月(**e（电子）**,**（f）**). 基底节水平的轴位图像(一,**c（c）**,**e（电子）**)还有小脑(b条,d日,**（f）**)显示信号变化，表明髓鞘减退：质子密度高信号(一)和T2w(**c（c）**,**e（电子）**)幕上白质的图像。随访时脑脊液内外间隙轻度扩大，胼胝体变薄(*黑色箭头*在里面**e（电子）**)对应于萎缩。小脑并没有特别受到萎缩的影响，但小脑白质也有髓鞘减退，最常见于12个月大时(b条),*白色箭头*

图2
排序的数据*虚拟专用交换机11*突变，即作为*黄色区域*在里面**c（c）**或，ind日和**e（电子）**，的*水平黑线*所示为桑格序列一野生型，b条母亲（杂合子），**c（c）**患者2（纯合子），并读取从exome获得的下一代测序d日母亲（杂合子）和**e（电子）**患者2（纯合子）。Sanger与NGS测序读数中缺失位置的明显变化是由于相同的ATGG特征在野生型区域两侧被删除b条到**e（电子）**.与HGVS命名法相比，调用算法使用了最多的5′位置，而该命名法建议使用最多的3′位置

图3
正常和VPS11突变的成纤维细胞提取物的免疫印迹（每个提取物含有30μg蛋白质）。与两个正常对照组相比，患者1和2的VPS11带的免疫染色强度降低。根据VPS11/Jak2比值显示的Jak2强度（每带5μg），量化VPS11染色强度正常化，患者2和1分别为0.26和0.31，而对照组为1.63和1.58。与对照组的0.72和0.47相比，患者2和1的VPS11/微管蛋白（5μg）比率的类似正常化结果分别为0.2和0.134。有关突变VPS11可能略微增强的迁移率，请参阅“结果和讨论”

图4
目前患者1（男性）的骨髓细胞学检查。病理细胞*被黄色包围。水平蓝色条*在图表中标记20μm。部分一到**e（电子）**储存巨噬细胞内充满颗粒，在直接显微镜下主要表现为微泡。局部红色细胞核一和b条是*被绿色包围*其中两个显示出明显的暗核仁。部分**c（c）**和d日细胞核被吞噬或覆盖的白细胞隐藏。部分**e（电子）**，一个相对较大的红色细胞核*被绿色包围*与颗粒状和微泡状肿块松散相关，该肿块似乎没有被细胞膜覆盖（解体的巨噬细胞？）

图5
目前患者皮肤活检的电子显微镜检查。*水平条*在每个图中标记1μm。一，患者1的小汗腺(ZH腺体上皮细胞核）；请注意，代表储存溶酶体的无数、几乎透明的液泡。b条患者1，中部大圆形区域：无髓鞘神经末梢轴突充满有时为黑色的多形膜质胞体，代表脂质和其他储存溶酶体的物质。**c（c）**，患者2的这一发现与**b.天**也来自患者2，显示了纤维细胞的中间过程，纤维细胞中含有类似于b条和**c（c）**(*明尼苏达州*，通常为有髓真皮神经纤维）

图6
来自患者1的两个独立样本和一个选定的正常对照组的尿液脂质（见本文可用的补充材料）。在染色的二维薄层色谱图上，确定了以下鞘糖脂组：1，总经理_三神经节苷脂；2，四己糖神经酰胺类；三，三己糖神经酰胺；4，磺酸盐；5，二己糖神经酰胺；6，单己糖神经酰胺。此外，还鉴定了一些磷脂并给出了符号*P（P）*或者，如果是鞘磷脂，*性虐待*. The？表示未知化合物。*SU公司*是尿总脂提取的起点*不锈钢*外标物（磺胺类，3～5μg）；*东南方*由于脂肪酸组成不同，该标准是否略高于第4位患者。注意，6号、4号和2号斑点着色更为强烈*患者1*与相比控制，被视为患者的特定鞘糖脂升高。关于斑点1，见补充材料，其中还描述了斑点染色强度的半定量评估，作为脂质浓度的测量

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[1] Balderhaar HJ、Ungermann C.CORVET和HOPS栓系复合体-内体和溶酶体融合的协调器。细胞科学杂志。2013;126:1307–13016。doi:10.1242/jcs.107805。-内政部-公共医学

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[5] Biskup S.Molekulargenetische和酵母菌诊断。人类基因诊断中的Hochdurchsatz-Sequenzierung。基因诊断中的下一代测序。实验室。2010;34:305–309. doi:10.1515/jlm.2010.056。-内政部

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[7] Edvardson S、Gerhard F、Jalas C、Lachmann J、Golan D、Saada A、Shaag A、Ungermann C、Elpeleg O。阿什肯纳兹犹太患者中与VPS11突变相关的髓鞘过少和发育迟缓。医学遗传学杂志。2015;52:749–753. doi:10.1136/jmedgenet-2015-103239。-内政部-公共医学

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[9] Kim BY、Krämer H、Yamamoto A、Kominami E、Kohsaka S、Akazawa C。与syntaxin-7相互作用的C类Vps蛋白哺乳动物同源物的分子特征。生物化学杂志。2001;276:29393–29402. doi:10.1074/jbc。M101778200。-内政部-公共医学

[10] Kim BY、Krämer H、Yamamoto A、Kominami E、Kohsaka S、Akazawa C。与syntaxin-7相互作用的C类Vps蛋白哺乳动物同源物的分子特征。生物化学杂志。2001;276:29393–29402. doi:10.1074/jbc。M101778200。-内政部-公共医学

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