Lentiviral vector-mediated overexpression of mutant ataxin-7 recapitulates SCA7 pathology and promotes accumulation of the FUS/TLS and MBNL1 RNA-binding proteins

doi:10.1186/s13024-016-0123-2

.2016年7月28日；11(1):58.

doi:10.1186/s13024-016-0123-2。

慢病毒载体介导的突变体ataxin-7的过度表达重述了SCA7病理学，并促进FUS/TLS和MBNL1 RNA结合蛋白的积累

附属公司

¹INSERM U 1127，CNRS UMR 7225，巴黎大学索邦大学UPMC，巴黎大学06 UMR_s 1127，ICM（大脑和脊椎研究所）Pitié-Salpétriére医院，75013，法国巴黎。sandropfalves@gmail.com。
²CNRS FRE3617，巴黎索邦大学UPMC Univ Paris 06肌肉研究中心，INSERM UMRS974，肌肉研究所，G-H Pitié-Salpétrière，75013，法国巴黎。
^三INSERM U 1127，CNRS UMR 7225，巴黎大学索邦大学UPMC，巴黎大学06 UMR_s 1127，ICM（大脑和脊椎研究所）Pitié-Salpétriére医院，75013，法国巴黎。
⁴法国巴黎PSL大学神经实验室高级实验学院，75013。
⁵INSERM UMR1169，MIRCen，92265，Fontenay aux Roses，法国。
⁶法国巴黎圣彼得堡47号G-H Pitié-Salpétrière（邮编75013），AP-HP，Génétique et Cytogénátique。
⁷INSERM U 1127，CNRS UMR 7225，巴黎大学索邦大学UPMC，巴黎大学06 UMR_s 1127，ICM（大脑和脊椎研究所）Pitié-Salpétriére医院，75013，法国巴黎。annie.sittler@upmc.fr。

PMID： 27465358
预防性维修识别码：项目经理4964261
内政部： 10.1186/s13024-016-0123-2

慢病毒载体介导的突变体ataxin-7的过度表达重述了SCA7病理学，并促进FUS/TLS和MBNL1 RNA结合蛋白的积累

桑德罗·阿尔维斯等。摩尔神经变性剂. 2016.

.2016年7月28日；11(1):58.

doi:10.1186/s13024-016-0123-2。

附属公司

¹INSERM U 1127，CNRS UMR 7225，巴黎大学索邦大学UPMC，巴黎大学06 UMR_s 1127，ICM（大脑和脊椎研究所）Pitié-Salpétriére医院，75013，法国巴黎。sandropfalves@gmail.com。
²CNRS FRE3617，巴黎索邦大学UPMC Univ Paris 06肌肉研究中心，INSERM UMRS974，肌肉研究所，G-H Pitié-Salpétrière，75013，法国巴黎。
^三INSERM U 1127，CNRS UMR 7225，巴黎大学索邦大学UPMC，巴黎大学06 UMR_s 1127，ICM（大脑和脊椎研究所）Pitié-Salpétriére医院，75013，法国巴黎。
⁴法国巴黎巴黎巴黎PSL大学神经实验室高级实践教育学院（EPHE Ecole Pratique des Hautes Etudes），75013。
⁵INSERM UMR1169，MIRCen，92265，Fontenay aux Roses，法国。
⁶法国巴黎圣彼得堡47号G-H Pitié-Salpétrière（邮编75013），AP-HP，Génétique et Cytogénátique。
⁷INSERM U 1127，CNRS UMR 7225，巴黎大学索邦大学UPMC，巴黎大学06 UMR_s 1127，ICM（大脑和脊椎研究所）Pitié-Salpétriére医院，75013，法国巴黎。annie.sittler@upmc.fr。

PMID： 27465358
预防性维修识别码：项目经理4964261
内政部： 10.1186/s13024-016-0123-2

摘要

背景：我们使用慢病毒载体（LVs）生成了一个新的SCA7动物模型，该模型在小鼠小脑中过度表达截断的突变型ataxin-7（MUT ATXN7）片段，以表征该大脑结构中遗传缺陷的特定神经病理学和行为学后果。

结果：LV介导的MUT ATXN7在C57/BL6成年小鼠小脑中的过度表达导致了与患者类似的神经病理学特征，例如Purkinje细胞（PC）的核内聚集、突触标记物丢失、神经炎症和神经元死亡。当注射截短的野生型ataxin-7（WT ATXN7）时，未观察到神经病理学变化。有趣的是，在注射后8至12周，将LV表达的突变体ataxin-7（LV-MUT-ATXN7）局部传递到野生型小鼠的小脑中也介导了共济失调表型的发展。重要的是，我们的数据揭示了LV-MUT-ATXN7注射小鼠小脑中FUS/TLS、MBNL1和TDP-43 RNA结合蛋白的异常水平。MUT ATXN7过度表达导致病理性磷酸化TDP-43水平升高，可溶性FUS/TLS水平降低，这两种蛋白都聚集在ATXN7-阳性的核内内含物内。在大多数PC核包裹体中，MBNL1也与MUT ATXN7共聚集。有趣的是，在小脑MUT ATXN7聚集物中未观察到MBNL2聚集。对SCA7患者和SCA7敲除小鼠的死后组织进行的免疫组织化学研究证实，SCA7诱导了FUS/TLS和MBNL1的核蓄积，强烈表明这些蛋白在SCA7中起着生理病理作用。

结论：本研究验证了基于慢病毒载体的新型SCA7小鼠模型，在该模型中，MUT ATXN7在小脑中的持续强表达足以产生运动缺陷。

关键词：共济失调；慢病毒载体；RNA结合蛋白；SCA7小鼠模型；SCA7患者。

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数字

图1
慢病毒介导小鼠小脑中截短的人类WT ATXN7和MUT ATXN7.的过度表达。一方案：将编码截短人类WT ATXN7或MUT ATXN6的慢病毒载体（LV）立体定向注射到小鼠小脑。注射后2周和12周处死动物。b条LV编码截断（氨基酸1–230）野生型（WT ATXN7；10 CAG重复）或突变型（MUT ATXN6；100 CAG重复物）人类ATXN8（ATXN5）和GFP标签的示意图，在磷酸甘油酸激酶-1（PGK-1）启动子的控制下。**c（c）**——我和(第页——**v（v）**)免疫组织化学和(米——问)小脑的免疫组织荧光。注射后2周（D、I和N）和12周（E、J和O）时，截短的WT ATXN7主要为核细胞，并在PC中扩散（箭头），而MUT ATXN6在2周（F和K）时为核细胞并扩散，PC中有小的核内聚集物（P箭头）（激光共聚焦显微镜：ATXN8呈绿色；DAPI染色呈蓝色）。MUT ATXN7在12周时在GCL中形成坚固的核内内含物（G、L和Q中的箭头）。抗GFP免疫组化标记显示类似结果（R-V）。注射PBS（C、H和M）的小鼠未观察到转基因ATXN7免疫反应。w个小脑裂解物的代表性西区：注射后2周，截断的WT ATXN7和MUT ATXN7.过表达，用识别内源性小鼠和人类ATXN8.的抗ATXN7-抗体进行检测。以非注射小脑（NI）为对照：人类WT ATXN7的表达比内源性小鼠ATXN6高约30倍（光学密度分析）。ATXN7阳性聚集体保留在堆积凝胶（SDS不溶部分）中，在MUT ATXN6中观察到假定的切割片段，但在WT ATXN7-注射动物中未观察到。棒材：C–G:50μm；高–低：20μm；M–Q:10μM；相对湿度：20μm

图2
基于慢病毒的MUT ATXN7过度表达导致小鼠小脑细胞丢失和变性。一——**e（电子）**Calbindin免疫染色显示注射LV-MUT-ATXN7、注射后2周和12周（D和E）的小鼠浦肯野细胞（PC）丢失；在注射PBS或LV-WT-ATXN7的小鼠中，在注射后2周或12周（A、B和C）均未观察到细胞丢失。如果定量分析：在转导区，MUT ATXN7转导区注射后2周和注射后12周钙结合蛋白阳性PC的数量分别减少了约19%和约64%，而注射PBS或过度表达WT ATXN6并不影响钙结合蛋白阴性PC。数值表示为平均值 ± 标准偏差（SD）。克和小时激光共聚焦显微镜显示用WT ATXN7转导的区域中钙结合蛋白阳性PC（红色）的保存，显示弥漫免疫反应性（绿色）（G中的箭头）；在用LV-MUT ATXN7转导的区域中，PC（红色）被耗尽，ATXN7阳性聚集体（绿色）的存在证明了这一点。我——米甲酚紫染色显示注射PBS或LV-WT-ATXN7的小鼠的PC和GCL得以保存，而注射MUT ATXN7后2周和12周的小鼠观察到PC丢失和GCL（L和M）收缩。n个——o个GCL和ML厚度的量化：注射12周后，MUT ATXN7的过度表达导致注射部位附近GCL（约31%）（M和N）和ML（约33%）（M和O）的收缩。PBS注射或过度表达WT ATXN7不会影响PC、ML或GCL厚度（I、J、K、N和O）。采用单因素方差分析法对钙结合蛋白免疫染色和甲酚紫染色进行统计分析，然后进行*事后的，事后的*费希尔测试。值表示为平均值 ± 标准偏差（SD）。第页——问与注射LV-WT-ATXN7的小鼠相比，注射LV-MUT-ATXN 7的小鼠的PC和GCL（Q）中的神经示踪物染色降低（P）。第页——秒Fluoro-Jade B染色显示，与过度表达WT ATXN7（R）的小鼠相比，注射LV-MUT-ATXN7的小鼠中退化神经元的数量增加。t吨——u个注射LV-MUT-ATXN7（U）的小脑区caspase-3阳性细胞数量增加。棒材：A–E:100μm；G和H:100μm；I–M:50μM；P–Q:20μm；R–S:50μm；T–U：20μm

图3
MUT ATXN7破坏小脑轴突和树突结构并引起突触毒性。激光共聚焦显微镜显示注射LV-MUT-ATXN7（绿色）的小脑区域分子层微管相关蛋白2（MAP-2）免疫反应性（红色）缺失(b条); 在用WT ATXN7转导的区域，MAP-2阳性树状结构被保留(一); 高倍镜下插图：PC细胞核内WT ATXN7免疫反应性（绿色），MAP-2免疫反应性标准（红色）（A）。当MUT ATXN7（红色）在小脑过度表达时，观察到注射部位周围NF70-kDa（NF：神经丝）免疫反应性（绿色）的丢失(d日)和(如果). 在用WT ATXN7转导的区域（箭头）中观察到PC周围和GCL中神经丝（NF）免疫反应的标准模式(**c（c）**)和(**e（电子）**); 高倍镜插图：PC核内WT ATXN7免疫反应（红色），PC周围有标准NF-免疫反应（绿色）。突触素丢失（SYP）（红色）(小时)，突触体相关蛋白25（SNAP-25）（红色）(j个)和突触后密度蛋白95（PSD-95）（红色）(我)MUT ATXN7转导区（绿色）的免疫反应性（GCL）；在WT ATXN7表达区（PC和GCL）观察到标准的点样SYP、SNAP-25和PSD-95免疫反应((克), (我)和(k)）。棒材：A–D:100μm；E–F：50μm；G–L:10微米

图4
MUT ATXN7小脑过度表达诱导炎症标记物的免疫反应。一——如果与注射WT ATXN7的小脑相比，注射LV-MUT-ATXN7小脑显示GFAP（B）、Iba1（小胶质细胞）（D）和cd11b（F）免疫反应性增强（分别为a、C和E）。克——第页激光共聚焦显微镜显示，与注射WT ATXN7（G）的对照区相比，经MUT ATXN6（H）转导的小脑区星形胶质细胞免疫反应性增强（SMI-25染色；绿色）；抗波形蛋白染色（绿色）显示，与用WT ATXN7（I）转导的ML相比，用MUT ATXN7（J）转导的小脑ML中Bergmann神经胶质细胞的免疫反应性增加。与过度表达WT-ATXN7的区域（分别为K、M、O和Q）相比，在过度表达MUT ATXN7小脑区域观察到小胶质细胞标记物NOS2（L）、CD68（N）、TGF-ß（P）和TREM2（R）（绿色）的免疫反应性增强。秒和t吨定量显示注射LV编码MUT ATXN7的小鼠小脑中GFAP阳性免疫反应（S）和Iba1阳性免疫反应增加(n个 = 4），相对于注射WT ATXN7的小鼠(n个 = 4); 学生的T型测试。值表示为平均值 ± 平均值标准误差（SEM）。棒材：A–D:200μm；E和F：50μm；G–J：50μm；K–R:20微米

图5
慢病毒介导的MUT ATXN7在小鼠小脑过度表达导致运动异常。在注射LV-MUT-ATXN7的小鼠中，在注射后8周和12周，加速旋转体的表现显示运动协调性降低，但在注射后2周或4周，运动协调性没有降低(一-跌倒潜伏期；b条-跌倒速度），相对于未注射或注射LV-WT-ATXN7的小鼠。机车电子测试显示错误数量增加(**c（c）**)是时候越过障碍了(d日)在注射后8周和12周，注射LV-MUT-ATXN7的小鼠，相对于未注射的小鼠或接受LV-WT-ATXN7的小鼠。活动测量：总活动时间减少（~20%）(**e（电子）**)和非活动时间增加(如果)，但总静止度无统计学显著变化(克)在注射MUT ATXN7的小鼠中观察到。这些老鼠的全球运动也减少了（约22%）(小时)，低（~20%）(j个)和高速运动（约31.5%）(我)，平均速度（~12%）(k)和总行驶距离（约31%）(我)在45分钟记录期间，与未注射或注射LV-WT ATXN7的小鼠进行比较。注射LV-WT-ATXN7的小鼠或未注射的小鼠在所有试验中的表现相似。使用单因素方差分析和*事后的，事后的*费希尔测试。使用双向方差分析（Two-way ANOVA）和事后费希尔检验（post-hoc Fisher’s test）对旋转变压器和机车电子试验中的行为评估进行统计分析。动物数量；n个 = 6表示未注入，n个 = WT ATXN7和n个 = 8只用于MUT ATXN7注射小鼠。

图6
磷酸化TDP-43和FUS/TLS在SCA7 LV小鼠模型的小脑中积聚。激光共聚焦显微镜显示，注射后12周，小鼠TDP-43（红色）在用WT ATXN7（绿色）转导的Purkinje细胞中保持弥散状态(一). 注射后12周，小鼠TDP-43（红色）在MUT ATXN7-阳性内含物（绿色）中没有共同聚集(b条). 在GCL中观察到MUT ATXN7（绿色）和磷酸化TDP-43（红色）（~12%）的部分共定位(d日); 核WT ATXN7（绿色）不与磷酸化TDP-43共存(**c（c）**)在PC中(n个 = 5）。**e（电子）**具有代表性的小脑西斑裂解物显示，与未注射或注射LV-WT-ATXN7的小鼠相比，注射LV-MUT-ATXN 7的小鼠中磷酸化TDP-43的25-kDa带水平增加了约1.6倍(n个 = 3).如果和克光学密度测定根据相应通道中肌动蛋白的含量进行标准化。计算分配比，并将其表示为相对于标准化控制设定为1的最高值的样品的光学密度计（任意单位）。值表示为平均值 ± 平均值的标准误差（SEM）*第页≤0.05（单向方差分析）。所有数据均来自每组3只小鼠。小时——k激光共聚焦显微镜显示注射LV-MUT-ATXN7（69.6 ± 7.4%），注射后12周（I）；在用WT ATXN7转导的区域中，WT ATX N7与弥漫性FUS/TLS在GCL中共同定位，但未观察到聚集（H）。在用MUT ATXN7转导的GCL中，FUS/TLS被捕获到ATXN6包涵体中，扩散核FUS/TTLS荧光降低（见箭头）（K）；相反，在非转导GCL（J）或转导WT ATXN7（绿色）的PC（H）中，FUS/TSL免疫反应呈弥漫性，在PC（H。我小脑裂解物的代表性蛋白质印迹显示，与未注射小鼠或注射LV-WT-ATXN7的小鼠相比，注射LV-MUT-ATXN7的小鼠的FUS/TLS水平降低（约50%）（L）(n个 = 3).米如面板F和G所示，对光学密度测定进行了标准化。数值表示为平均值 ± 平均值的标准误差（SEM）*第页≤0.05（学生的T型测试）。所有数据均来自每组3只小鼠。棒材：A–D:20μm；H和I：10μm；J和K:3μm

图7
MUT ATXN7在小鼠小脑中特异性地捕获MBNL1，但不捕获MBNL2。一——**c（c）**小脑的激光共聚焦显微镜显示MUT ATXN7（绿色）和MBNL1（红色）在GCL（B）的聚集物（~80%）中共同聚集；在表达WT ATXN7的PC（A）中未观察到MBNL1聚集。MBNL2蛋白未被捕获在核MUT-ATXN7聚集体（C）中。d日代表性的小脑裂解物西部区显示，与对照组WT ATXN7的小鼠相比，过度表达MUT ATXN6的小鼠MBNL1蛋白水平增加（55 kDa、35 kDa和25 kDa(n个 = 3). H） Western blot：注射LV-WT-ATXN7或LV-MUT-ATXN 7的小鼠小脑中未观察到MBNL2蛋白水平的差异(n个 = 3). Tubulin被用作负荷控制。**e（电子）**,如果,克和我光学密度测定根据相应通道中的微管蛋白含量进行标准化。计算分配比，并将其表示为相对于归一化控制设置为1的最高值样品的光学密度测定（任意单位）。值表示为平均值 ± 平均值的标准误差（SEM）*第页≤0.05（学生的T型测试）。所有数据均来自3只小鼠/组。棒材：A–C：10μm

图8
对照组和SCA7患者小脑中TDP-43、FUS/TLS、MBNL1和MBNL2的免疫反应性。来自一名SCA7患者和一名无神经疾病的对照组的具有代表性的免疫组织化学标记小脑切片（苏木精复染）。一与对照PC相比，SCA7患者小脑PC核中的TDP-43免疫反应增强，而对照PC仍弥漫着少量TDP-43点。b条磷酸化TDP-43在SCA7患者的PC细胞核中被强烈标记；在对照PC的细胞核中只观察到罕见的核颗粒。**c（c）**与在细胞核中几乎无法检测到FUS/TLS的对照PC相比，SCA7患者的PC细胞核中FUS/TLS阳性小点的免疫反应性增加。d日与对照组相比，SCA7患者萎缩性PC中MBNL1蛋白的核聚积更高。**e（电子）**与对照PC相比，SCA7 PC的细胞核和胞浆中MBNL2弥漫性免疫反应增强，而对照PC的细胞质中MBNL 2免疫反应较低，在细胞核中几乎检测不到。棒材：20μm

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1. Weake VM、Dyer JO、Seidel C、Box A、Swanson SK、Peak A等。普遍存在的SAGA复合物在组织特异性基因激活中的转录后启动功能。基因开发2011；25(14):1499–1509. doi:10.1101/gad.2046211。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] Cancel G，Duyckaerts C，Holmberg M，Zander C，Yvert G，Lebre AS等。ataxin-7在正常人脑和视网膜中的分布。大脑。2000;12:2519–2530。doi:10.1093/brain/123.12.2519。-内政部-公共医学

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慢病毒载体介导的突变体ataxin-7的过度表达重述了SCA7病理学，并促进FUS/TLS和MBNL1 RNA结合蛋白的积累

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