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.2016年7月27日;11(7):e0158634。
doi:10.1371/journal.pone.0158634。 电子收集2016。

靶向MT1-MMP作为基于免疫PET的胶质瘤成像策略

附属公司

靶向MT1-MMP作为基于免疫PET的胶质瘤成像策略

A G de Lucas先生等。 公共科学图书馆一号. .

摘要

背景:多形性胶质母细胞瘤(GBM)治疗的一个关键挑战是以无创方式准确诊断和评估肿瘤进展。我们已经确定膜型1基质金属蛋白酶(MT1-MMP)是GBM成像的一个有吸引力的生物标记物,因为该蛋白积极参与肿瘤生长和进展,与肿瘤分级相关,并且与GBM患者的不良预后密切相关。在这里,我们报道了一种免疫PET示踪剂的开发,用于有效检测GBM模型中的MT1-MMP。

方法:将抗人MT1-MMP单克隆抗体(mAb)LEM2/15与对异硫氰基苄基去铁胺(DFO-NCS)偶联用于89Zr标记。在以表达MT1-MMP的人GBM细胞(U251)和非受压乳腺癌细胞(MCF-7)为阴性对照的异种小鼠中进行生物分布和PET成像研究。两个原位脑GBM模型,患者源性神经球(TS543)和U251细胞,具有不同程度的血脑屏障(BBB)破坏,也用于PET成像实验。

结果:DFO-LEM2/15的89Zr标记获得了较高的产率(>90%)和比活性(78.5 MBq/mg)。生物分布实验表明,89Zr-DFO-LEM2/15作为MT1-MMP阳性GBM肿瘤的放射性示踪剂具有良好的应用前景。PET成像还显示,与MT1-MMP-MCF-7乳腺肿瘤相比,MT1-MMP+U251 GBM肿瘤中特异且显著的89Zr-DFO-LEM2/15摄取。在原位脑GBM模型中获得的结果显示,受损的BBB对肿瘤示踪剂外显率具有高度依赖性。89Zr-DFO-LEM2/15在BBB高度破坏的TS543肿瘤中的蓄积量明显高于BBB通透性仅部分增加的U251原位模型。组织学分析证实了免疫偶联物在所有GBM模型中的特异性。

结论:高效合成了一种新的抗MT1-MMP-mAb示踪剂89Zr-DFO-LEM2/15。体内验证显示MT1-MMP阳性GBM肿瘤的高特异性对照成像,并为MT1-MMP-靶向免疫PET作为GBM非特异性成像的替代物提供了有力证据。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益:提交人声明,不存在相互竞争的利益。

数字

图1
图1。MT1-MMP蛋白表达分析。
A)用LEM2/15抗MT1-MMP抗体对低粒径GBM(LGG)和高粒径GBMs(HGG)患者组织的TMA(n=40)进行免疫组织化学(典型图像)。右侧面板:MT1-MMP染色强度评分(0-3)。B)免疫印迹和C)使用LEM2/15抗MT1-MMP抗体对所示细胞系进行FACS分析。
图2
图2。生物分布89携带MT1-MMP小鼠体内的Zr-DFO-LEM2/15+GBM单元(U251)。
图3
图3。放射性标记PET/CT成像89Zr-DFO-LEM 2/15在携带MT1-MMP+GBM细胞(U251)和MT1-MMP-乳腺癌细胞(MCF-7)的小鼠中的表达。
A)每次1、2和7天的典型冠状全身PET和CT切片。;B)肿瘤、肿瘤与血液及肿瘤与背景比的放射性水平89荷MT1-MMP+和MT1-MMP-肿瘤小鼠给予Zr-DFO-LEM 2/15(平均±SD,n=11-4/次);C)异种移植小鼠肿瘤组织的免疫组织化学用于PET成像。使用LEM2/15抗体检测MT1-MMP。比例尺:500μmD)用于PET成像的异种移植小鼠U251肿瘤植入物中MT1-MMP(粉红色)和CD31血管标记物(棕色)的双重免疫染色代表性图像(左侧),以及MT1-MMP(粉色)和Ki67增殖标记物(褐色)的双重染色代表性图像(右侧)。比例尺:50μm。显著性差异:p<0.05(*),p<0.001(**)和p<0.0001(***),ns,不显著。
图4
图4。放射性标记PET/CT成像89Zr-DFO-LEM2/15在携带含有患者衍生神经球的原位异种移植物的小鼠体内。
A)含TS543脑肿瘤患者的冠状面和矢状面的典型PET/CT融合图像89Zr-DFO-LEM2/15(左侧面板)和89Zr-DFO-IgG1作为同种型对照(右图)B)肿瘤与血液比率89Zr-DFO-LEM2/15(黑色条)和89裸鼠体内的Zr-DFO-IgG1(灰色条带),裸鼠体内移植了TS453原位异种移植物,分别于术后2天和4天进行PET成像。数值表示为平均值±SD(n=3–5)。C)用于PET成像的原位TS453异种移植物的MT1-MMP(粉红色)和CD31血管标记物(棕色)(左侧面板)以及MT1-MMP(粉色)和Ki67增殖标记物(褐色)(右侧面板)的双重免疫染色的代表性脑图像。底部面板中显示了较高的放大倍数。比例尺:20μm。显著差异:p<0.05(*)和p<0.0001(***)。

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引用人

工具书类

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出版物类型

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