Insulin-like growth factor binding protein-3 links obesity and breast cancer progression

doi:10.18632/oncotarget.10675

.2016年8月23日；7(34):55491-55505.

doi:10.18632/目标10675。

胰岛素样生长因子结合蛋白-3与肥胖和乳腺癌进展相关

蒂芬妮·斯卡利（Tiffany Scully）¹, 苏·M·弗斯¹, 卡罗琳·D·斯科特¹, 哈桑蒂·德席尔瓦¹, 约翰·平塔尔², Tailoi Chan-Ling公司^三, 斯蒂芬·M·特威格⁴, 罗伯特·C·巴克斯特¹

附属机构

¹澳大利亚新南威尔士州悉尼市皇家北岸医院悉尼大学科林研究所激素和癌症实验室，邮编：2065。
²罗格斯大学神经科学和细胞生物学系，美国新泽西州新不伦瑞克罗伯特·伍德·约翰逊医学院08854。
^三澳大利亚新南威尔士州悉尼市悉尼大学博世学院解剖系，2006年。
⁴澳大利亚新南威尔士州悉尼市悉尼大学悉尼医学院查尔斯·珀金斯中心，2006年。

采购管理信息： 27448965
PMCID公司： PMC5342431
内政部： 10.18632/目标10675

胰岛素样生长因子结合蛋白-3与肥胖和乳腺癌进展相关

蒂芬妮·斯卡利（Tiffany Scully）等。 Oncotarget公司. 2016.

.2016年8月23日；7(34):55491-55505.

doi:10.18632/oncotarget.10675。

作者

附属机构

¹澳大利亚新南威尔士州悉尼市皇家北岸医院悉尼大学科林研究所激素和癌症实验室，邮编：2065。
²罗格斯大学神经科学和细胞生物学系，美国新泽西州新不伦瑞克罗伯特·伍德·约翰逊医学院08854。
^三澳大利亚新南威尔士州悉尼市悉尼大学博世学院解剖系，2006年。
⁴澳大利亚新南威尔士州悉尼市悉尼大学悉尼医学院查尔斯·珀金斯中心，2006年。

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PMCID公司： PMC5342431
内政部： 10.18632/目标10675

摘要

肥胖在流行病学上与乳腺癌预后不良有关，但其机制尚不清楚。由于IGF结合蛋白-3（IGFBP-3）影响乳腺癌生长和脂肪细胞成熟，它可能影响肥胖如何促进乳腺癌的发生。本研究探讨了内源性IGFBP-3在肥胖发展以及随后对乳腺肿瘤生长的作用。野生型（WT）C57BL/6或IGFBP-3-null（BP3KO）小鼠在原位注射同基因EO771小鼠乳腺癌细胞之前，喂食高脂饮食（HFD）或对照饮食15周。当最大肿瘤达到1000 mm3时，切除组织和肿瘤进行分析。与WT相比，BP3KO小鼠对HFD的反应显示出体重增加和乳腺脂肪垫质量（肿瘤对侧）显著降低，尽管摄入的食物量相似。HFD使EO771肿瘤重量和体积增加，BP3KO使其减少。尽管肿瘤大小不同，但BP3KO小鼠的肿瘤在有丝分裂活跃（Ki67+）和凋亡（裂解caspase-3+）细胞的数量上与WT没有差异，但CD3+T细胞浸润更大。这些数据表明，内源性（循环和/或基质）IGFBP-3可刺激脂肪组织扩张，并通过抑制T细胞向肿瘤的浸润，增强免疫力低下小鼠乳腺肿瘤的生长。

关键词：BP3KO小鼠；IGFBP-3；T细胞；乳腺癌；肥胖。

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利益冲突声明

利益冲突

所有作者都声明与所描述的作品没有竞争性的经济利益。

数字

**图1。IGFBP-3敲除小鼠对饮食诱导的体重增加具有抵抗力**
a。喂食或HFD的雌性野生型C57BL/6和IGFBP-3基因敲除小鼠在15-20周的受控饮食期间体重增加的时间过程。在控制饮食15周后，将小鼠原位植入肿瘤（箭头所示）。体重增加b。EO771乳腺肿瘤细胞注射前（基因型p=0.0015，饮食p<0.0001，相互作用p=0.02）和c。牺牲时（饮食p<0.0001，基因型p=0.0004，交互p=0.008，双向方差分析）。每组22–37个，数据来自5个实验。d。乳房脂肪垫重量（4^第个肿瘤右侧对侧）（基因型p=0.0001，饮食p<0.0001，相互作用p=0.26，每组n=21-34）。**e、。**乳腺脂肪垫重量与体重增加的关系。面板（b）、（c）和（d）中的括号显示了组之间的显著差异*事后的，事后的*Tukey的测试。数据显示为平均值±SEM。

**图2。乳腺和网膜脂肪垫中的脂肪细胞大小**
脂肪细胞面积在a。乳腺，每组n=6–7，（基因型p=0.0062，饮食p=0.001，相互作用p=0.019）和b。IGFBP-3基因敲除小鼠和野生型小鼠的网膜脂肪垫，每组4-6只（基因型为p=0.0004，饮食为p=0.0104，相互作用为p=0.04）。数据为平均值±SEM；条上的括号显示了组之间的显著差异*事后的，事后的*Tukey的测试。脂肪细胞大小分布c。乳房和d。野生型和敲除型小鼠在进食和HFD时的网膜脂肪垫。的代表性图像**e、 f、。**乳房和**g、小时。**图中分别显示了HFD基因敲除小鼠和野生型小鼠的网膜脂肪垫。

**图3。乳腺和网膜脂肪中肥胖相关基因的表达**
mRNA用于*工厂4*（fabp4），深1（pref-1），*阿迪波克*（脂联素），*P参数*（PPARγ），*丝氨酸1*（PAI-1），*高级1*（emr1），*Ccl2公司*（MCP-1）通过qPCR在**a、 c。**网膜和**b、 d。**乳腺脂肪组织仓库，每组7–9个。显示组间统计显著差异的基因表示为*^d日饮食方面p<0.05*^我相互作用p<0.05*^克基因型p<0.05，^#基因型，双向方差分析，p=0.051。栏上的括号表示通过进一步测试得出的显著不同的组*事后的，事后的*Tukey的测试。

**图4。EO771乳腺癌在野生型和IGFBP-3基因敲除小鼠中的生长**
a。15-21天的肿瘤体积（基因型p<0.001，饮食p=0.006，重复测量的双向方差分析）。括号表示通过事后Tukey测试的显著差异。b。牺牲时肿瘤重量（基因型p=0.005，饮食p=0.0513，相互作用p=0.14，双向方差分析）。括号表示以下方面的显著差异*事后的，事后的*Tukey的测试。c。所有小鼠的肿瘤重量与乳腺脂肪垫重量呈正相关（通过Spearman相关检验显著性）。肿瘤染色的代表性图像d。Ki67和**f、。**裂解半胱天冬酶-3。所占比例**e、。**Ki67号机组⁺细胞，（每组12个，双向方差分析）和**g、。**裂解半胱天冬酶-3⁺肿瘤内的细胞（每组11个，双向方差分析）在各组之间没有显著差异。阳性细胞表示为肿瘤中细胞总数的百分比。数据显示为平均值±SEM。

**图5。CD3渗透⁺野生型和IGFBP-3基因敲除小鼠的T细胞转化为肿瘤**
的代表性图像a。同型控制和b。CD3染色。c。敲除小鼠的肿瘤显示CD3浸润增加⁺T细胞，（基因型p=0.03，交互作用p=0.77，饮食n=0.84，每组8-10，双向方差分析）；数据为平均值±SEM。d。CD3协会⁺野生型T细胞浸润伴肿瘤生长(左边)和BP3KO(*正确的*)小鼠，通过Spearman相关试验的显著性。

**图6。野生型和IGFBP-3基因敲除小鼠肿瘤中的血管密度**
的代表性图像a。CD31同型控制和b。图中显示了敲除小鼠肿瘤切片中的CD31染色。c。肿瘤中的血管密度，以CD31数量定量⁺野生型和基因敲除小鼠的像素占肿瘤总截面积的百分比因饮食而异（p=0.03），但因基因型（p=0.61）、相互作用（p=0.19）而异（n=13-14/组，双向方差分析）；数据为平均值±SEM。d。野生型和基因敲除小鼠血管密度与肿瘤重量的关系。

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