Regulation of post-Golgi LH3 trafficking is essential for collagen homeostasis

doi:10.1038/ncomms12111

.2016年7月20日7:12111。

doi:10.1038/ncomms12111。

高尔基体LH3转运后的调节对胶原稳态至关重要

附属公司

¹英国伦敦WC1E 6BT伦敦大学学院分子细胞生物学MRC实验室。
²巴维亚大学亚美尼亚-哈佛结构生物学实验室生物与生物技术系，意大利巴维亚Via Ferrata 9/A-27100。
^三乌得勒支大学科学院Bijvoet生物分子研究中心化学系晶体和结构化学部，地址：Padualaan 8，3584 CH Utrecht，Netherlands。
⁴英国伦敦WC1X 8LD伦敦大学学院伊士曼牙科研究所。
⁵英国伦敦WC1E 6BT伦敦大学学院统计科学系。
⁶英国伦敦WC1N 1EH伦敦大学学院儿童健康研究所。
⁷英国莱斯特LE1 9HN莱斯特大学核心生物技术服务中心。
⁸英国伯明翰大学医学和牙科学院临床和实验医学院心血管科学中心，伯明翰B152TT。
⁹西班牙巴塞罗那自治大学瓦尔德赫布伦大学医院儿科肾脏科，邮编：119-129-08035。
¹⁰芬兰奥鲁大学生物化学与分子医学学院，奥鲁90220，Aapistie 7B。
¹¹芬兰奥鲁大学医学院癌症研究和转化医学部，奥鲁90014。
¹²芬兰奥鲁大学奥鲁医学研究中心，奥鲁大学医院，奥鲁90029。
¹³芬兰奥鲁大学医学院生物医学单元医学微生物学和免疫学，奥鲁90014。
¹⁴英国爱丁堡皇家儿童医院EH9 1LF。
¹⁵波兰波兹南儿童医院，61-825。
¹⁶波兰Dzieci Polskich大道20号华沙04-730儿童纪念健康研究所。
¹⁷英国伦敦WC1E 6AU伦敦大学学院妇女健康研究所。
¹⁸英国考文垂华威大学统计系，CV4 7AL。
¹⁹英国伦敦WC1N 3JH大奥蒙德街医院遗传代谢疾病科。

PMID： 27435297
预防性维修识别码：项目经理4961739
内政部： 10.1038/ncomms12111

高尔基体LH3转运后的调节对胶原稳态至关重要

布莱达·巴努什等。国家公社. 2016.

.2016年7月20日7:12111。

doi:10.1038/ncomms12111。

作者

附属公司

¹英国伦敦WC1E 6BT伦敦大学学院分子细胞生物学MRC实验室。
²巴维亚大学亚美尼亚-哈佛结构生物学实验室生物与生物技术系，意大利巴维亚Via Ferrata 9/A-27100。
^三乌得勒支大学科学院Bijvoet生物分子研究中心化学系晶体和结构化学部，地址：Padualaan 8，3584 CH Utrecht，Netherlands。
⁴英国伦敦WC1X 8LD伦敦大学学院伊士曼牙科研究所。
⁵英国伦敦WC1E 6BT伦敦大学学院统计科学系。
⁶英国伦敦WC1N 1EH伦敦大学学院儿童健康研究所。
⁷英国莱斯特LE1 9HN莱斯特大学核心生物技术服务中心。
⁸英国伯明翰大学医学和牙科学院临床和实验医学院心血管科学中心，伯明翰B152TT。
⁹西班牙巴塞罗那自治大学瓦尔德赫布伦大学医院儿科肾脏科，邮编：119-129-08035。
¹⁰芬兰奥鲁大学生物化学与分子医学学院，奥鲁90220，Aapistie 7B。
¹¹芬兰奥卢90014奥卢大学医学院癌症研究和转化医学部。
¹²芬兰奥鲁大学奥鲁医学研究中心，奥鲁大学医院，奥鲁90029。
¹³芬兰奥鲁大学医学院生物医学单元医学微生物学和免疫学，奥鲁90014。
¹⁴英国爱丁堡皇家儿童医院EH9 1LF。
¹⁵波兰波兹南儿童医院，61-825。
¹⁶波兰Dzieci Polskich大道20号华沙04-730儿童纪念健康研究所。
¹⁷英国伦敦WC1E 6AU伦敦大学学院妇女健康研究所。
¹⁸英国考文垂华威大学统计系，CV4 7AL。
¹⁹英国伦敦WC1N 3JH大奥蒙德街医院遗传代谢疾病科。

PMID： 27435297
预防性维修识别码：第961739页
内政部： 10.1038/ncomms12111

摘要

翻译后修饰是胶原蛋白前体分子（前胶原）获得最终形状和功能所必需的。然而，内质网和高尔基体外发生的胶原修饰的机制和作用尚不清楚。我们发现VIPAR及其伙伴蛋白调节赖氨酸羟化酶3（LH3，也称为PLOD3）在新鉴定的高尔基后IV型胶原载体中的分选，VIPAR依赖性分选对于多种胶原类型中赖氨酸的修饰至关重要。对VIPAR和VPS33B缺陷引起的常染色体隐性多系统疾病患者和小鼠模型的细胞和组织中的结构和功能性胶原异常进行鉴定，证实了我们的发现。因此，调节高尔基后LH3的运输对于胶原蛋白稳态以及多器官和组织的发育和功能至关重要。

PubMed免责声明

数字

**图1。LH3在TGN与VIPAR的N末端相互作用。**
(一)内源性LH3与myc-VIPAR在HEK293细胞中的共免疫沉淀。用HA-VPS33B和/或myc标记的VIPAR转染HEK293细胞。在抗-HA（左）或抗-myc（右）免疫沉淀后，使用抗LH3、抗-HA或抗-myc抗体对样品进行免疫印迹。实验重复三次。(b条)VIPAR片段的示意图用于研究其与VPS33B和LH3的相互作用：全长（FL），VIPAR的灵活N末端（N），两个C末端结构（C-和C+），包括假定的字母-固醇区域（椭圆形卡通），基于二级结构预测有两个不同的起点。(**c（c）**)用myc标记的VIPAR构建物联合转染HEK293细胞b条和HA-VPS33B。用抗myc抗体进行免疫沉淀。免疫沉淀物和输入物用抗LH3、抗HA或抗myc抗体进行印迹。实验重复了三次。在一,**c（c）**显示了具有代表性的斑点。未截取的western印迹如补充图11所示。(d日)HeLa细胞内源性LH3、VIPAR和TGN46的克隆化分析。（VIPAR/LH3，n个=9; LH3/TGN46，n个=51; VIPAR/TGN46，n个＝两到三个独立实验的合并数据集的22个）。(**e（电子）**)内源性LH3与内源性VIPAR和AP1（LH3/VIPAR/AP1，n个=两个独立实验的合并数据集的7）。Colocalization ford日,**e（电子）**用皮尔逊系数测量。误差条表示s.d.图中显示了具有代表性的数据和图像。比例尺，10 微米。使用HeLa而非mIMCD3细胞是因为抗LH3和抗VIPAR不适合小鼠细胞的免疫染色。

**图2。VIPAR介导高尔基体后LH3向IV型胶原载体的运输。**
(一)用LH3-mCherry和GFP-TGN38转染对照shRNA（顶行）或VIPAR shRNA（中行）mIMCD3细胞，并对内源性IV型胶原进行免疫染色。CFP-VIPAR和YFP-VPS33B在VIPAR小RNA细胞中再次转染，用LH3-m Cherry转染，并对外源性IV型胶原蛋白进行免疫染色（底行）。合并面板分别显示在LH3-mCherry（红色）和GFP-TGN38（绿色）之间，以及LH3-m樱桃（红色）与胶原蛋白IV（蓝色）之间。由于完全重叠，CFP和YFP发射通道显示为重叠。进行控制以排除两个通道之间的串扰。通过皮尔逊系数测量IV型胶原和LH3-mCherry之间的结肠化。误差条代表s.d.图中显示了代表性图像。（上图：对照shRNA，n个=6; VIPAR shRNA，n个=两个独立实验的合并数据集的9；*P（P）*=0.0388，使用Mann–Whitney，双尾。）。（下图：控制shRNA，n个=13; VIPAR shRNA，n个=37; VIPAR shRNA救援，n个=三个独立实验的合并数据集的9；*P（P）*<0.0001和*P（P）*=00261，使用Mann–Whitney，双尾）。比例尺，10 微米。(b条)未经其他转染的对照shRNA mIMCD3细胞的共焦荧光显微照片，内源性胶原IV免疫染色(**c（c）**)转染LH3-mCherry的对照shRNA细胞的CLEM。左图：单个超薄切片的最大强度荧光图像和电子显微照片的叠加。插入显示同一细胞的荧光和DIC图像的合成。比例尺，20 微米。右图：左图中方框中感兴趣区域的高放大电子显微照片，显示与CIVC的光学显微镜图像一致的特征LH3-阳性结构。将梯度透明度应用于荧光图像以显示超微结构的细节。比例尺，1 微米。箭头表示插入中显示的CIVC（来自系列中的另一部分；比例尺，200 纳米）。插件的串行部分如补充图9b所示。图像代表了n个=来自两个独立实验的五个不同细胞的70个CIVC。(d日)柱状图显示了每个重建CIVC最大直径的尺寸范围**P（P）*≤0.05, *****P（P）*≤0.0001.

**图3。VIPAR缺乏增强LH3向CD63阳性结构的传递。**
(一)对照组和VIPAR shRNA处理的mIMCD3细胞的共聚焦荧光显微照片，共转染LH3-mCherry和GFP-CD63，免疫染色内源性胶原IV。通过皮尔逊系数测量LH3-m樱桃和GFP-CD63之间的共聚焦。误差条代表s.d.图中显示了代表性图像（控制shRNA，n个=16；VIPAR shRNA，n个=三个独立实验的合并数据集的12；*P（P）*=0.0173，使用Mann–Whitney，双尾）。比例尺，10 微米。(b条)转染LH3-mCherry的VIPAR shRNA mIMCD3细胞的CLEM。左图：最大强度荧光图像和单个透射电子显微镜（TEM）切片的电子显微照片的叠加。插入显示同一细胞的荧光和DIC图像的合成。比例尺，20 微米。右图：左图方框中感兴趣区域的放大倍数较高，显示VIPAR kd细胞中的特征LH3阳性结构，与CD63阳性结构的光学显微镜图像一致。比例尺，1 微米。将梯度透明度应用于荧光图像以显示超微结构的细节。箭头表示LH3正结构，插件上显示了内部致密材料（来自系列中的另一部分；比例尺，500 纳米）。插件的连续部分如补充图9c所示。这些图像代表了从两个独立实验中收集的五个不同的细胞。连续部分的比例尺，500 纳米**P（P）*≤0.05.

**图4。RAB10和RAB25与VPS33B–VIPAR的相互作用调节了它们与LH3的共定位。**
(一)HEK293细胞瞬时转染HA标记的VPS33B、myc标记的VIPAR、GFP-RAB10或GFP-RAB1（T23N）（顶部面板）、GFP-RA B25或GFP-RA b25（T26N）（底部面板）。抗-HA免疫沉淀后，用SDS-PAGE分离样品，并用抗GFP、抗-HA或抗myc抗体进行免疫印迹。实验重复两次。显示了具有代表性的斑点。未截取的western印迹如补充图12所示。(b条)对照shRNA和VIPAR shRNA mIMCD3细胞的共焦荧光显微照片，与LH3-mCherry和GFP-RAB10联合转染，并对Golgin97进行免疫染色。通过皮尔逊系数（对照shRNA，n个=10; VIPAR shRNA，n个=两个独立实验的合并数据集的11；*P（P）*=0.0041，使用Mann–Whitney，双尾）。(**c（c）**)用LH3-mCherry和GFP-RAB25联合转染的对照和VIPAR shRNA细胞的共焦荧光显微照片，并对Golgin97进行免疫染色。通过皮尔逊系数（对照shRNA，n个=10; VIPAR shRNA，n个=两个独立实验的合并数据集的10；*P（P）*=0.002，使用Mann–Whitney，双尾）。在b条,**c（c）**错误条表示s.d。图中显示了具有代表性的图像。比例尺，10 微米***P（P）*≤0.01.

**图5。RAB10和RAB25依次参与高尔基后LH3贩运。**
(一)对照shRNA mIMCD3细胞与LH3-mCherry和GFP-RAB10或其显性阴性形式GFP-RAB1（T23N）共转染，并对IV型胶原（顶行）或RAB25（底行）进行免疫染色的共焦荧光显微照片。（上图：+RAB10，n个=11; +RAB10（T23N），n个=两个独立实验的合并数据集的12；*P（P）*=0.0002，使用Mann–Whitney，双尾）。（下图：+RAB10（T23N），n个=两个独立实验的合并数据集的8。）(b条)mIMCD3细胞与LH3-mCherry和GFP-RAB25或其显性阴性形式GFP-RAB25（T26N）共转染后的共焦荧光显微照片，并对IV型胶原进行免疫染色（顶行）。与LH3-mCherry、GFP-RAB10和未标记显性阴性RAB25（T26N）联合转染的对照shRNA细胞的共焦荧光显微照片（免疫染色过表达，底行）。IV型胶原蛋白和LH3-mCherry对两者的促凝作用一,b条以及LH3-mCherry和过度表达的RAB25之间(一)、LH3-m樱桃和GFP-RAB10(b条)通过皮尔逊系数（上图：+RAB25，n个=6; +RAB25（T26N），n个=两个独立实验的合并数据集的9；*P（P）*=0.0022，使用Mann–Whitney，双尾）。（下图：+RAB25（T26N），n个=两个独立实验的合并数据集的8）。在一,b条错误条表示s.d。图中显示了具有代表性的图像。比例尺，10 微米****P（P）*≤0.001.

**图6。敲除mIMCD3细胞具有分子和细胞表型。**
(一)用抗IV型胶原、E-钙粘蛋白和β-肌动蛋白抗体对mIMCD3细胞株的总细胞裂解物进行western blot分析。未截取的western印迹如补充图13a所示。(b条)mIMCD3细胞系在transwell支持物上生长2周，并用抗IV型胶原抗体进行免疫染色。图中显示了三个独立实验的代表性图像n个=每个多个单元格的3个视图。比例尺，10 微米。(一,b条)重复三次。显示了具有代表性的图像。(**c（c）**)mIMCD3细胞系在3D I型胶原凝胶中培养3天，用抗E-钙粘蛋白和抗Claudin-1抗体进行免疫染色。比例尺，10 微米。(d日)3D培养的mIMCD3细胞的EM（上图），比例尺，20 微米。kd细胞中异常细胞外基质沉积区域的放大倍数更高（底部面板）。的代表性图像n个=9（对照shRNA），n个=7（VIPAR shRNA），n个=9（VPS33B shRNA）和n个=8（LH3 shRNA）球体如图所示。比例尺，1 微米。(**e（电子）**)LC-MS-MS分析用于相对定量mIMCD3细胞系IV型胶原中Lys-O-GalGlc、Lys-O-Gal和Lys-OH的程度。使用了两个不同的对照系（wt和control shRNA）和两个不同VIPAR shRNA克隆。LH3 shRNA细胞作为阳性对照。(如果)使用慢化的t吨-在R中的limma包中执行的测试³⁴前100个基因基于*P（P）*在三个kds中选择值并进行比较。

**图7。对照和敲除细胞系中基因表达数据的相关矩阵。**
对从对照shRNA、VIPAR shRNA、VPS33B shRNA和LH3 shRNA mIMCD3细胞系获得的数据进行基因表达分析。使用Spearman秩相关系数计算每个样本之间的成对相关性。

**图8。VPS33B-和VIPAR-缺陷小鼠模型和患者中胶原的异常修饰和结构。**
(一)对照组小鼠尾腱I型胶原的AFM，*维帕39*^{飞行/飞行}*-急诊室*^T2段和*电压33b*^{飞行/飞行}*-急诊室*^T2段雄性和雌性小鼠。比例尺，400 纳米。(b条)来自对照的小鼠尾腱胶原I的SEM，*维帕39*^{飞行/飞行}*-急诊室*^T2段和*电压33b*^{飞行/飞行}*-急诊室*^T2段老鼠。比例尺，20 微米。对于一,b条显示了来自每组三只动物的三个独立实验的代表性图像。(**c（c）**)用抗I型前胶原和肌动蛋白抗体对来自ARC患者和年龄匹配的对照组的人皮肤成纤维细胞的总细胞裂解物进行免疫印迹，并进行密度测定。相对于图中的对照I，测量了ARC患者成纤维细胞中的I型前胶原水平。未截取的western印迹如补充图13b所示。(d日)LC-MS-MS分析不同年龄ARC患者皮肤成纤维细胞I型胶原中Lys-O-GalGlc、Lys-O-Gal和Lys-OH的相对定量*VPS33B系列*和*VIPAS39标准*突变和年龄匹配的对照。误差条表示两次重复实验的s.d。(**e（电子）**)对三名不同ARC患者和年龄匹配的对照组的尿液进行LC-MS-MS分析，以确定LH3-依赖性胶原蛋白赖氨酸修饰(n个=19). 误差线代表s.d。

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1. Reiser K.等人，胶原蛋白和弹性蛋白的酶交联和非酶交联。FASEB J.6，2439–2449（1992）。-公共医学
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[9] Sipila L.等人。IV型和VI型胶原蛋白的分泌和组装依赖于羟化酶的糖基化。生物学杂志。化学。282, 33381–33388 (2007).-公共医学

[10] Sipila L.等人。IV型和VI型胶原蛋白的分泌和组装依赖于羟化酶的糖基化。生物学杂志。化学。282, 33381–33388 (2007).-公共医学

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