Long Non-coding RNA BGas Regulates the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator

doi:10.1038/mt.2016.112

.2016年8月；24(8):1351-7.

doi:10.1038/mt.2016.112。 Epub 2016年5月30日。

长非编码RNA BGas调节囊性纤维化跨膜电导调节器

附属公司

¹美国加利福尼亚州拉荷亚斯克里普斯研究所分子和实验医学。
²澳大利亚悉尼新南威尔士大学生物技术和生物医学科学。
^三美国加州大学旧金山分校人类遗传学研究所再生医学和干细胞研究中心Eli和Edythe Broad中心耳鼻咽喉头颈外科。
⁴Arcturus，Therapeutics，美国加利福尼亚州圣地亚哥。
⁵Wits/SAMRC抗病毒基因治疗研究室，南非Witwatersrand大学病理学院，Wits 2050。
⁶南非威特沃特斯兰德大学病理学院分子医学和血液学系艾滋病毒发病机制研究室，WITS 2050。
⁷希望之城-美国加利福尼亚州杜阿尔特市基因治疗中心贝克曼研究所。

PMID： 27434588
预防性维修识别码： PMC5023374
内政部： 10.1038/mt.2016.112

长非编码RNA BGas调节囊性纤维化跨膜电导调节器

希娜·萨伊曼等。分子治疗. 2016年8月.

.2016年8月；24(8):1351-7.

doi:10.1038/mt.2016.112。 Epub 2016年5月30日。

附属公司

¹美国加利福尼亚州拉荷亚斯克里普斯研究所分子和实验医学。
²澳大利亚悉尼新南威尔士大学生物技术和生物医学科学。
^三美国加州大学旧金山分校人类遗传学研究所再生医学和干细胞研究中心Eli和Edythe Broad中心耳鼻咽喉头颈外科。
⁴Arcturus，Therapeutics，美国加利福尼亚州圣地亚哥。
⁵Wits/SAMRC抗病毒基因治疗研究室，南非Witwatersrand大学病理学院，Wits 2050。
⁶南非威特沃特斯兰德大学病理学院分子医学和血液学系艾滋病毒发病机制研究室，WITS 2050。
⁷希望之城-美国加利福尼亚州杜阿尔特市基因治疗中心贝克曼研究所。

PMID： 27434588
预防性维修识别码： PMC5023374
内政部： 10.1038/mt.2016.112

摘要

囊性纤维化（CF）是一种缩短寿命的遗传病。CF的根本原因是可遗传的隐性突变，这些突变影响囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）基因以及随后细胞表面编码离子通道的表达和活性。我们发现，CFTR是由一种新的长非编码RNA（lncRNA）的作用转录调控的，称为BGas，它来自CFTR基因的内含子11，并以相对于蛋白质编码义链的反义方向表达。我们发现BGas与包括HMGA1、HMGB1和WIBG在内的几种蛋白质协同作用，调节CFTR基因内含子11的局部染色质和DNA结构，从而影响转录。BGas或其相关蛋白的抑制导致CFTR表达和氯离子功能的增加。这里描述的观察结果强调了之前未被充分认识的转录控制机制，并表明BGas可能作为特异性激活CFTR表达的治疗靶点。

PubMed免责声明

数字

图1
**BGas和as4介导的*CFTR公司*.**(一)描述*CFTR公司*具有转录起始位点（TSS）的基因座*CFTR公司*EST BG213071（BGas），以及用于评估*CFTR公司*表达式。BGas启动子中的sasRNA靶位点（as4）以及组成BGas的两个外显子也显示出来。(b条)使用外源性表达的BGas（exBGas）过度表达BGas对*CFTR公司*在1HAEo细胞中表达。显示了对照（pcDNA3.1）和exBGas转染的细胞。(**c、 d日**)sasRNA as4相对于对照（pU6M2）对(**c（c）**)BGa和(d日)*CFTR公司*在1HAEo细胞中表达。(**e、（f）**)exBGas的影响(电子)和sasRNA as4(**（f）**)上的*CFTR公司*在CFPAC细胞中表达。(克)靶向as4位点的siRNA（siRNA4）对ΔF508的剂量依赖性影响-*CFTR公司*CF人支气管上皮（CFhBE）原代细胞中的氯通道转运功能（上皮电压钳测定，Ussing室）。(小时)含生物素的BGas在小鼠骨髓间质中的定位*CFTR公司*在转染CFPAC细胞中与lambda生物素对照组进行对比。对于**b–f**，以平均值的标准误差和*P（P）*成对的值吨-测试**P（P）*<0.05和***P（P）*< 0.01.

图2
BGas调节的机制*CFTR公司*.BGa在*CFTR公司*调控DNA结构和染色质结构中几个蛋白质结合的位点。(一)UCSC基因组浏览器中as4靶位点的特写快照，以及用于区分BGas靶位点内含子11的表观遗传变化的引物*CFTR公司*. (b条)使用相对于对照组（pcDNA3.1）的外源性表达的BGas（exBGas）过度表达BGas对BGas外显子1处H3K27me3富集的影响（组8）。(**c、 d日**)活性RNAPII（丝氨酸2，磷酸化5）在(**c（c）**)BGas外显子1/启动子（第7组）或(d日)BGas转染CFPAC细胞中的BGas外显子1（第8组）。(电子)BGas本地化到*CFTR公司*用生物素标记的BGas转录物或Lambda转录物（对照）（50 nmol/l）转染CFPAC细胞，然后用α-甘氨酸处理。30小时后进行生物素下拉，以确定生物素-BGas转录本的定位。对于**b–e类**，以平均值的标准误差和*P（P）*成对的值吨-测试**P（P）*< 0.05. (**（f）**)BGas相关蛋白的测定。用生物素标记的反义寡核苷酸（生物素-BG-1和生物素-BG2）免疫沉淀CFPAC细胞中的BGas。对洗脱液进行LC/MS分析，并确定几个候选物。生物素BG-1和生物素BG-2免疫沉淀中发现的前10个候选物的总光谱计数如下所示。(**g、小时**)通过RNAi验证LC/MS鉴定的蛋白质。(克)在表达高水平内源性*CFTR公司*. (小时)敲除HMGB1、WIBG和HMGA1对*CFTR公司*表达式。对于(**g–小时**)，显示了三份转染16HBE14o细胞的平均值，以及成对双面的平均值和p值的标准误差吨-测试**P（P）*< 0.05.

图3
**BG213071监管模型*CFTR公司*表达**. (一)*CFTR公司*该位点用内部表达的BG213071表示，并被截断*CFTR公司*转录本NM_000492。(b条)BG213071 lncRNA（BGas）在*CFTR公司*基因体。BGa定位到其目标位点允许染色质结构蛋白和DNA结合蛋白，如HMG-14、HMG-17、HMGB1和WIBG特异性定位到*CFTR公司*基因体并影响基因的局部结构，最终降低RNAPII活性。

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[7] Rowe，SM，Miller，S和Sorscher，EJ（2005）。囊性纤维化。《英国医学杂志》352:1992–2001。-公共医学

[8] Rowe，SM，Miller，S和Sorscher，EJ（2005）。囊性纤维化。《英国医学杂志》352:1992–2001。-公共医学

[9] Bombieri，C，Seia，M和Castellani，C（2015）。囊性纤维化和囊性纤维化跨膜调节相关疾病的基因型和表型。《Semin Respir Crit Care Med》36:180–193。-公共医学

[10] Bombieri，C，Seia，M和Castellani，C（2015）。囊性纤维化和囊性纤维化跨膜调节相关疾病的基因型和表型。《Semin Respir Crit Care Med》36:180–193。-公共医学

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