LRP1 expression in microglia is protective during CNS autoimmunity

doi:10.1186/s40478-016-0343-2

.2016年7月11日；4(1):68.

doi:10.1186/s40478-016-0343-2。

小胶质细胞LRP1表达在中枢神经系统自身免疫中起保护作用

子英闯^1 2 三, 永国⁴, 斯科特·塞基^1 三, 阿巴盖尔·罗森¹, 大卫·M·约翰逊¹, 詹姆斯·曼德尔⁵, 克劳迪娅·卢奇内蒂（Claudia F Lucchinetti）⁴, 阿尔班·高提耶⁶

附属公司

¹美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔弗吉尼亚大学神经科学系脑免疫与胶质细胞中心。
²美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔弗吉尼亚大学病理学研究生课程。
^三美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔弗吉尼亚大学医学科学家培训项目。
⁴美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所神经科。
⁵美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔弗吉尼亚大学病理学系。
⁶美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔弗吉尼亚大学神经科学系脑免疫与胶质细胞中心。ag7h@virginia.edu。

PMID： 27400748
预防性维修识别码： PMC4940960型
内政部： 10.1186/s40478-016-0343-2

小胶质细胞LRP1表达在中枢神经系统自身免疫中起保护作用

子英闯等。神经病理学学报. 2016.

.2016年7月11日；4(1):68.

doi:10.1186/s40478-016-0343-2。

作者

子英庄^1 2 三, 永国⁴, 斯科特·塞基^1 三, 阿巴盖尔·罗森¹, 大卫·M·约翰逊¹, 詹姆斯·曼德尔⁵, 克劳迪娅·卢奇内蒂（Claudia F Lucchinetti）⁴, 阿尔班·高提耶⁶

附属公司

¹美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔弗吉尼亚大学神经科学系脑免疫与胶质细胞中心。
²美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔弗吉尼亚大学病理学研究生课程。
^三弗吉尼亚大学医学科学家培训项目，美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔。
⁴美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所神经科。
⁵美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔弗吉尼亚大学病理学系。
⁶美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔弗吉尼亚大学神经科学系脑免疫与胶质细胞中心。ag7h@virginia.edu。

PMID： 27400748
预防性维修识别码： PMC4940960型
内政部： 10.1186/s40478-016-0343-2

摘要

多发性硬化是一种破坏性的神经系统疾病，其特征是中枢神经系统髓磷脂的自身免疫性破坏。虽然T细胞是导致MS病理学的免疫反应的已知协调器，但CNS常驻细胞和外周浸润性髓细胞的确切贡献尚不清楚。在这里，我们探讨了多发性硬化症患者中低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP1）的髓细胞功能，LRP1是一种参与髓鞘清除和炎症反应的清道夫受体。我们发现，与周围的健康组织相比，LRP1在多发性硬化病变中的表达增加，支持其在多发硬化病理学中的中心作用。使用两种基因小鼠模型，我们发现小胶质细胞中LRP1的缺失，而非外周巨噬细胞中LRP1的缺失，对实验性自身免疫性脑脊髓炎（一种多发性硬化动物模型）的进展产生了负面影响。我们进一步表明，实验性自身免疫性脑脊髓炎的疾病严重程度增加并不是由于Cx3cr1基因座的单倍体缺失所致。在细胞水平上，缺乏LRP1的小胶质细胞采用以变形虫形态和炎性介质TNF-α生成增加为特征的促炎表型。我们还表明，LRP1通过MyD88依赖性途径在髓系细胞中作为NF-kB激活的强效抑制剂发挥作用，这可能解释了在小胶质细胞中缺乏LRP1表达的小鼠中观察到的疾病严重程度的增加。总之，我们的数据表明，小胶质细胞中LRP1的功能是在炎症损伤（包括实验性自身免疫性脑脊髓炎和潜在的多发性硬化）期间保持这些细胞处于抗炎和神经保护状态。

关键词：炎症；LRP1；小胶质细胞；多发性硬化；NF-kB。

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数字

图1
MS病变中LRP1表达增加。一早期活动性MS病变（上排）连续切片的免疫组织化学显示：（1）髓磷脂（PLP）负载的巨噬细胞与持续的脱髓鞘活动一致，（2）大量巨噬细胞浸润（CD68），（3）指示胶质增生的肥大反应性星形胶质细胞（GFAP），以及（4）LRP1免疫反应在星形胶质细胞（箭头）和巨噬细胞（箭头和插图）上都存在。相反，斑块周围灰质（PPGM，下一行）显示：（1）髓磷脂（PLP）正常，（2）小胶质细胞反应性有限（CD68），（3）大小和形态规则的星形胶质细胞（GFAP），以及（4）LRP1免疫反应性有限。（比例尺 = 20微米）。b条Luxol Fast Blue组织学（LFB）和CD68和LRP1的免疫荧光显示，髓样细胞在病变内表达LRP1（比例尺 = 100微米）

图2
小胶质细胞而非外周髓细胞LRP1的缺失加剧了EAE的进展。一通过流式细胞术测定从*LysM公司* ^cre公司-*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}和*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}老鼠。b条临床评分和**c（c）**发病率*LysM公司* ^cre公司-*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}和*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}老鼠(n个 = 每组7-9个，代表3个独立实验）。d日通过流式细胞术测定从*Cx3cr1型* ^克里尔-*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}和*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}老鼠。**e（电子）**临床评分和**（f）**发病率*Cx3cr1型* ^克里尔-*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}和*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}老鼠(n个 = 每组6-10个，代表3个独立实验。）。平均临床评分采用双向方差分析，发病率采用对数秩（Mantle-Cox）检验。 ***第页 < 0.001，平均值 ± s.e.m（标准电气）

图3
小胶质细胞LRP1缺陷小鼠在EAE期间增加了中枢神经系统的脱髓鞘和免疫细胞数量。脊髓部分*Cx3cr1型* ^creER公司-*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}和*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}用Luxol Fast Blue对小鼠进行染色一第30天(n个 = 每组4个）和CD3b条(n个 = 每组4个）和Iba1c（c）(n个 = 每组4个）。人工定量细胞。对于LFB，每只动物每脊髓水平绘制2个截面。对于CD3和Iba1，每个点代表一只动物。用percoll梯度法从大鼠脊髓中分离免疫细胞*Cx3cr1型* ^克里尔-*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}和*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}老鼠。数量d日外周髓样细胞（CD11b^你好CD45型^你好),**e（电子）**T细胞（TCRβ+）细胞，**（f）**小胶质细胞（CD11b^你好CD45型^中间)、和克流式细胞术检测B细胞（CD19+）(n个 = 每组3个）*第页 < 0.05, **第页 < 0.01; 学生t检验，平均值 ± s.e.m（标准电气）

图4
小胶质细胞LRP1缺陷小鼠的免疫反应和血脑屏障通透性没有改变。MOG免疫7天后，从*Cx3cr1型* ^克里尔-*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}和*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}小鼠和MOG孵育。一-b条24小时后用ELISA法测定IFN-γ和IL-17A的产生。**c（c）**16 h后用流式细胞术测定T细胞的BrdU掺入量(n个 = 每组实验使用3-5只小鼠）。采用双向方差分析进行统计分析。d日LPS治疗（6 mg/kg）后大脑中荧光素的含量以*Cx3cr1型* ^克里尔-*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}和*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}小鼠评估血脑屏障功能。采用Student t检验进行统计分析；手段 ± 扫描电镜

图5
LRP1缺陷的小胶质细胞具有变形虫形态。*Cx3cr1型* ^克里尔-*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}和*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}小鼠每天注射LPS（1 mg/kg），连续4天。脑切片用Iba1抗体染色，共焦显微镜成像并用ImageJ分析。一小胶质细胞和b条相应的Sholl分析*第页 < 0.05; **第页 < 0.01***第页 < 0.001，双向方差分析。（比例尺 = 60微米）。**c（c）**小胶质细胞的体细胞大小。每个实验组每只动物定量10个小胶质细胞**第页 < 0.01，学生t检验。 d日量化每张图像中Iba1+小胶质细胞覆盖的区域*第页 < 0.05，学生t检验。**e（电子）**单位面积小胶质细胞数量(n个=每种情况下3-4只小鼠）。值代表平均值 ± s.e.m（标准电气）

图6
LRP1缺陷的髓样细胞具有促炎症特征。小胶质细胞（MG）和BMDM（MΦ）分离自*Cx3cr1型* ^cre公司-*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}和*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}用LPS（1μg/mL）处理小鼠3小时（qPCR）或24小时（ELISA）。qPCR检测小胶质细胞中TNF-α的表达(一)和ELISA(b条). 用qPCR检测巨噬细胞中TNF-α的表达(**c（c）**)和ELISA(d日). IL-1β的表达(**e（电子）**)和IL-6(**（f）**)用qPCR检测巨噬细胞中的。克小鼠中枢神经系统IL-1β、IL-6和TNF-α的转录表达*Cx3cr1型* ^克里尔-*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}和*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}小鼠处于EAE高峰。5, **第页 < 0.01, ***第页 < 0.001; 学生t检验

图7
LRP1通过MyD88途径抑制NF-kB。一巨噬细胞分离自*Cx3cr1型* ^cre公司-*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}（LRP1-）和*Lrp1号机组* ^{飞行/飞行}用LPS（1μg/ml）处理（LRP1+）小鼠，用免疫印迹法检测p-p65、p65、LRP1和肌动蛋白的表达。3个独立实验的代表）。b条用TLR配体处理LRP1+和LRP1-巨噬细胞，通过qPCR分析测定IL-6的表达*第页 < 0.05; 学生t检验，平均值 ± s.e.m（标准电气）

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1. Ajami B等。浸润的单核细胞会触发EAE进展，但不会对常驻小胶质细胞池产生影响。自然神经科学。2011;14(9):1142–9. doi:10.1038/nn.2887。-内政部-公共医学
1. Lucchinetti CF，Bruck W，Lassmann H。多发性硬化症致病性异质性的证据。Ann Neurol公司。2004;56(2):308. doi:10.1002/ana.20182。-内政部-公共医学
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