A dose-dependent perturbation in cardiac energy metabolism is linked to radiation-induced ischemic heart disease in Mayak nuclear workers

doi:10.18632/oncotarget.10424

.2017年2月7日；8(6):9067-9078.

doi:10.18632/目标10424。

心脏能量代谢的剂量依赖性扰动与马雅克核电站工人辐射诱发的缺血性心脏病有关

附属公司

¹德国纽赫堡辐射生物学研究所Helmholtz Zentrum München德国环境健康研究中心（GmbH）。
²俄罗斯联邦南乌拉尔生物物理研究所，俄罗斯Ozyorsk。
^三德国慕尼黑Helmholtz Zentrum慕尼黑德国环境健康研究中心（GmbH）蛋白质科学研究部。
⁴德国慕尼黑工业大学辐射生物学系主任。

PMID： 27391067
预防性维修识别码： PMC5354715
内政部： 10.18632/肿瘤靶点10424

心脏能量代谢的剂量依赖性扰动与马雅克核电站工人辐射诱发的缺血性心脏病有关

奥米德·阿齐姆扎德等。 Oncotarget公司. 2017.

.2017年2月7日；8(6):9067-9078.

doi:10.18632/目标10424。

附属公司

¹德国纽赫堡辐射生物学研究所Helmholtz Zentrum München德国环境健康研究中心（GmbH）。
²俄罗斯联邦南乌拉尔生物物理研究所，俄罗斯Ozyorsk。
^三Helmholtz Zentrum München德国环境健康研究中心（GmbH），蛋白质科学研究单位，德国慕尼黑。
⁴德国慕尼黑工业大学辐射生物学系主任。

PMID： 27391067
预防性维修识别码： PMC5354715
内政部： 10.18632/目标10424

摘要

流行病学研究表明，在玛雅克钚浓缩工厂工人中，与总外照射γ射线剂量相关的缺血性心脏病（IHD）发病率显著增加。我们以前使用小鼠模型的研究表明，由于过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α的抑制，心脏代谢的持续改变伴随着高剂量电离辐射后的心脏损伤。本研究的目的是阐明辐射诱导的人类IHD的机制。对仅暴露于外照射剂量γ射线的玛雅克工人的心脏蛋白质组反应进行了分析。所有参与者一生中都被诊断患有IHD，这也是死亡原因。对分层为四个辐射剂量组（0 Gy、<100 mGy、100-500 mGy和>500 mGy）的个体左心室组织样品进行无标记定量蛋白质组学分析。基于所有蛋白质组学特征，可以使用主成分分析来分离组。蛋白质组分析显示，下调的线粒体和结构蛋白数量呈剂量依赖性增加。蛋白质组学和免疫印迹显示，辐照心脏中几种氧化应激反应蛋白的表达降低。转录因子PPARα的磷酸化以剂量依赖的方式增加，这表明随着辐射剂量的增加，转录活性降低。这些数据表明，慢性外照射通过抑制PPARα和改变心脏线粒体、结构和抗氧化成分的表达，增加了IHD的风险。

关键词：PPARα；心脏病；电离辐射；线粒体功能障碍；蛋白质组学。

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利益冲突声明

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。基于不同剂量组样本供体左心室所有蛋白质组特征的主成分分析（PCA）**
PCA使用了电荷为+2到+7的特征，导致PC1和PC2如下：PC1 23.65%和PC2 8.36%。具有相应供者编号的对照样品用蓝色斑点表示，暴露于<100 mGy的样品用紫色表示，暴露在100–500 mGy下的样品用橙色表示，暴露至>500 mGys的样品用绿色表示。编号为26和38的样品作为2个技术复制品运行，显示为26、26B和38、38B。补充表S10中给出了样本供体的详细信息和准确剂量。使用Progenesis QI软件进行分析(http://www.nonlinear.com（非线性）).

**图2。显著差异表达的线粒体蛋白的通路和网络分析**
在能量产生所涉及的途径中观察到剂量依赖性变化。路径分数使用紫色渐变显示，深紫色对应较高分数（增加统计显著性）。分数是第页-从Fisher’s Exact检验得出的值。默认情况下，在整个观察集中总得分最高的行（路径）将排序到顶部(A类). 剂量组间差异表达OXPHOS蛋白表达值的热图使用下调蛋白的绿色梯度显示，其中深绿色对应大下调。数字显示了每个亚单位中有多少蛋白质被解除了调控(B类) (网址：http://www.INGENUITY.com). 显著差异表达蛋白质的蛋白质-蛋白质相互作用分析显示剂量组<100 mGy的线粒体蛋白的去调控网络(C类)，100–500 mGy(D类)和>500 mGy(E类) (网址：http://string-db.org).

**图3。蛋白质组学数据的免疫印迹验证**
将每个样本的心脏蛋白裂解物汇集在剂量组内，并使用抗肌钙蛋白T（TNNT2）、抗肌球蛋白2（TPM2）、抗肌球蛋白轻链（MYL2）、抗锰超氧化物歧化酶（SOD2）和抗过氧化物酶5（PRDX5）进行测试(A类).柱代表对照样品和辐照样品中相对蛋白质表达的平均比率。通过Ponceau S染色测量总蛋白的量，以准确比较各组之间的差异。误差条代表平均值的标准误差（+SEM）(B类) (t吨-测试*第页< 0.05, **第页< 0.01;n个= 3).

**图4。不同剂量组蛋白质羰基水平及miR-21和miR-146a分析**
在每个剂量组的单个样品中测量羰基化蛋白的总量。对照组的样品在两个技术重复中进行。大于500 mGy的剂量组羰基化蛋白水平显著增加(A类). 对所有剂量组样品的miR-21和miR-146a的分析表明，在剂量>500 mGy的剂量组中，两种miRNAs均显著上调(B类)误差条代表平均值的标准误差（+SEM）(t吨-测试*第页< 0.05; **第页< 0.01; ***第页< 0.001).

**图5。PPARα激活状态分析**
根据蛋白质组分析中的去调节蛋白预测剂量组<100 mGy的PPARα失活(A类)，100–500 mGy(B类)和>500 mGy(C类). 上调蛋白标记为红色，下调蛋白标记为绿色。节点的蓝色（PPARα）表示失活。蛋白质列表见补充表S2–S4。显示了混合样本中总PARα和磷酸化PARα（Ser12）的免疫印迹分析(D类). 柱代表对照样品和辐照样品中相对蛋白质表达的平均比率。总PPARα的免疫印迹分析(E类)和磷酸-PPARα(F类)在每个剂量组的单个样品中显示。图标代表不同剂量组中的单个样本。对照组的样品分为两个技术副本。通过Ponceau S染色确认总蛋白的量，以便在各组之间进行准确比较(t吨-测试*第页< 0.05).

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[4] Azizova电视台、Grigoryeva ES、Haylock RG、Pikulina MV、Moseeva MB。1948-1982年首次雇用的马雅克工人扩大队列中的缺血性心脏病发病率和死亡率。英国无线电杂志。2015;88:20150169.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Simonetto C、Azizova TV、Grigoryeva ES、Kaiser JC、Schollnberger H、Eidemuller M.Mayak PA工人的缺血性心脏病：辐射暴露后的发病风险潜伏期。公共科学图书馆一号。2014;9:e96309。-项目管理咨询公司-公共医学

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