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.2017年4月4日；8(14):22406-22413.
doi:10.18632/目标9899。

肿瘤基质中CD47缺乏通过促进血管生成促进肿瘤进展

卢高 1, 陈可欣 1, 齐高 1, 王晓丹 1, 孙健 1, 杨永光 1 2
附属公司

肿瘤基质中CD47缺乏通过促进血管生成促进肿瘤进展

卢高等。 Oncotarget公司. .

摘要

CD47是一种跨膜蛋白，作为血小板反应蛋白-1（TSP1）的受体和抑制受体信号调节蛋白-α（SIRPα）的配体发挥作用。阻断肿瘤细胞上的CD47与巨噬细胞上的SIRPα之间的相互作用已被证明可诱导抗肿瘤反应。在这里，我们通过比较皮下注射同基因前列腺癌细胞后野生型（WT）和CD47缺陷小鼠的肿瘤生长来研究肿瘤基质中CD47表达在肿瘤发生中的作用。我们发现，肿瘤基质内皮细胞中CD47缺乏可促进血管生成，从而抑制肿瘤坏死形成并加速肿瘤进展。与WT小鼠相比，CD47缺陷小鼠的肿瘤还显示出血管完整性和稳定性的改善，以及血管内皮生长因子（VEGF）-A和VEGF受体2（VEGFR2）的表达增加。此外，CD47缺陷小鼠的肿瘤中检测到巨噬细胞募集减少，这可能是由于TSP1生成减少所致。我们的结果表明，虽然抗CD47抗体治疗通过阻断抑制性CD47-SIRPα信号诱导抗肿瘤免疫反应，但这种治疗也可能通过阻断肿瘤基质内皮细胞中的CD47信号而潜在地促进肿瘤进展。

关键词：CD47；SIRPα；TSP1；血管生成；肿瘤发生。

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利益冲突声明

利益冲突

作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

图1
图1。在缺乏CD47的小鼠中增强肿瘤生长而无明显坏死
(A类)WT和CD47的肿瘤生长率−/−老鼠(n个=每组6个）。(B类–E类)WT和CD47肿瘤的特征−/−第11天的小鼠(n个=每组4人）。（B） 大体形态。（C） 肿瘤重量（上部）和体积（下部）。（D） 肿瘤样本的H&E染色（比例尺，200μm）。N、 坏死。（E） 肿瘤坏死面积百分比。对8个随机选择的字段（100×）进行分析，并使用Image-Pro Plus 6.0软件确定坏死区域的百分比。数据为平均值±标准偏差*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001.
图2
图2。与WT小鼠相比，CD47缺陷小鼠的肿瘤显示出更好的肿瘤血管生成和血管完整性
手术切除WT或CD47中的肿瘤−/−小鼠注射肿瘤细胞后11天进行以下分析(n个=每组4人）。(A类)肿瘤切片CD31染色的代表性图像（黑色箭头）（比例尺，20μm）。(B类)微血管密度（MVD）通过使用Image Pro Plus 6.0软件在六个随机选择的区域（400×）中计数阳性细胞来量化。(C类)实时qPCR定量肿瘤中CD31 mRNA水平。(D类)肿瘤切片HIF-1A染色（粉红色）的代表性图像（比例尺，20μm）。(E类)HIF-1A的百分比+使用Image Pro Plus 6.0软件，通过在六个随机选择的区域（400×）中计数阳性细胞来量化肿瘤中的细胞。(F类)肿瘤切片CD144染色（红色）的代表性图像（比例尺，20μm）。(克)CD144的百分比+使用Image Pro Plus 6.0软件量化肿瘤区域。数据为平均值±标准偏差**P（P）< 0.01, ***P（P）< 0.001.
图3
图3。CD47缺陷小鼠肿瘤中VEGF和VEGFR2表达增加
(A类)肿瘤切片VEGF-A染色的代表性图像（棕色）。比例尺，20μm。(B类)VEGFR2的百分比+使用Image Pro Plus 6.0软件在六个随机选择的区域（400×）中计数阳性细胞。(C类)WT和CD47肿瘤标本中VEGF-A的mRNA水平−/−老鼠(n个=每组4人）。(D类)VEGFR2染色肿瘤切片的代表性图像+（棕色）。比例尺，20μm。(E类)VEGFR2的百分比+通过使用Image Pro Plus 6.0软件在六个随机选择的字段（400×。(F类)WT和CD47肿瘤标本中VEGFR2的mRNA水平−/−老鼠(n个=每组4人）。数据为平均值±标准偏差*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001.
图4
图4。CD47缺陷小鼠肿瘤中TSP1生成减少及相关巨噬细胞浸润
(A类)从WT和CD47中去除的肿瘤的TSP1染色的代表性图像（黑色箭头）−/−小鼠（比例尺，20μm）。(B类)WT和CD47肿瘤样本中TSP1 mRNA水平−/−实时PCR检测小鼠数量(n个=4/组）。(C类)F4/80染色肿瘤切片的代表性图像（红色；比例尺，20μm）。(D类)F4/80的百分比+单元格(n个=3/组）。数据为平均值±标准偏差**P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001.
图5
图5。TSP1和肿瘤细胞对巨噬细胞的招募在体外
(A类–B类)F4/80的剂量依赖性招募+通过Transwell分析测定TSP1的巨噬细胞。所示为DAPI染色的外腔巨噬细胞（Scar bar，50μm）的代表性图像（A）和每100×显微镜视野的巨噬细胞数量（B）。(C类)24小时培养的WT和CD47肿瘤细胞中TSP1 mRNA水平−/−老鼠(n个=4/组）。(D类–E类)通过培养的WT小鼠肿瘤细胞招募WT巨噬细胞，CD47缺陷小鼠没有（CD47−/−)或带有（CD47−/−+TSP1）重组mTSP1（2.2 nM）。所示为F4/80的代表性流式细胞术曲线（D）和百分比（E）+外腔中的巨噬细胞。(F类–克)招募WT（WT MΦ）和CD47缺陷型（CD47−/−由WT或CD47缺陷小鼠培养的肿瘤细胞产生的MΦ）巨噬细胞。所示为F4/80的代表性流式细胞术图谱（F）和百分比（G）+跨孔板外腔中的巨噬细胞。数据为平均值±标准偏差*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001.
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