SHANK3 controls maturation of social reward circuits in the VTA

doi:10.1038/nn.4319

.2016年7月；19(7):926-934.

doi:10.1038/nn.4319。 Epub 2016年6月6日。

SHANK3控制VTA中社会奖励回路的成熟

附属公司

¹瑞士洛桑CH-1005洛桑大学基础神经科学系。
²法国波尔多UMR 5297神经科学跨学科研究所国家科学研究中心。
^三法国波尔多波尔多大学。
⁴瑞士日内瓦CH-1211日内瓦大学医学院基础神经科学系。
⁵法国波尔多UMR 5293神经退行性疾病研究所国家研究中心。
⁶瑞士日内瓦CH-1211日内瓦大学医院神经病学诊所。

^#贡献均等。

PMID： 27273769
预防性维修识别码：项目经理4948673
内政部： 2010年10月38日/年4月319日

SHANK3控制VTA中社会奖励回路的成熟

塞巴斯蒂亚诺·巴里塞利等。自然神经科学. 2016年7月.

.2016年7月；19(7):926-934.

doi:10.1038/nn.4319。 Epub 2016年6月6日。

附属公司

¹瑞士洛桑CH-1005洛桑大学基础神经科学系。
²法国波尔多UMR 5297神经科学跨学科研究所国家科学研究中心。
^三法国波尔多波尔多大学。
⁴瑞士日内瓦CH-1211日内瓦大学医学院基础神经科学系。
⁵法国波尔多UMR 5293神经退行性疾病研究所国家研究中心。
⁶瑞士日内瓦CH-1211日内瓦大学医院神经病学诊所。

^#贡献均等。

PMID： 27273769
预防性维修识别码：项目经理4948673
内政部： 2010年10月38日/年4月319日

摘要

编码突触支架蛋白SHANK3的单倍体不足导致自闭症谱系障碍的高度渗透形式。尚不清楚SHANK3功能不全如何影响特定的神经回路，以及这与特定症状的关系。在这里，我们使用shRNA模拟小鼠腹侧被盖区Shank3功能不全。我们确定了兴奋性突触传递中多巴胺（DA）和GABA细胞类型的特异性变化，这些变化会聚在一起，降低DA神经元的活动并产生行为缺陷，包括社会偏好受损。在出生后的第一周内给药1型代谢型谷氨酸受体mGluR1的正变构调节剂，恢复了DA神经元兴奋性突触传递，部分修复了社会偏好缺陷，而视觉遗传DA神经元刺激足以增强社会偏好。总的来说，这些数据揭示了腹侧被盖区功能受损对社会行为的贡献，并将出生后发育过程中的mGluR1调节确定为一种潜在的治疗策略。

PubMed免责声明

数字

**图1。新生儿AAV-shShank3感染靶向VTA DA和GABA神经元。**
(一)上图：实验示意图。左：含有VTA的shShank3感染WT小鼠冠状切片的典型共焦图像。右：VTA切片的高倍放大(b条)上图：实验示意图。左：感染shShank3和DIO-tdTomato的GAD-Cre小鼠的代表性染色图像，识别GABA神经元。右：DA和感染的GAD-Cre VTA神经元的病毒感染量化（有关详细信息，请参阅材料和方法）。(**c（c）**)上图：实验示意图。注射scrShank3和shShank3的WT小鼠（VTA:Mann-Whitney）VTA和SN中SHANK3下调的Western blot定量单位= 3; 序号：Mann-Whitney U=10）。数字表示动物的数量。右：scrShank3或shShank3 VTA和SN中的SHANK3表达式示例。

**图2。Shank3下调改变AMPAR介导的传播的出生后发育。**
(一)上图：实验示意图。在未感染、shShank3和scrShank3感染的假定DA神经元（Kruskal-Wallis）中计算的组平均AMPA/NMDA比率*K（K）*₂=10.47，第页=0.005，然后是Dunn的事后测试）。右图：在+40 mV电压下记录的诱发AMPAR-和NMDAR-EPCS的示例轨迹(b条)上图：AMPAR-EPSC在-60 mV的样本痕迹。shShank3感染细胞和未感染细胞的组平均PPR(t吨₁₈=0.05，未配对t检验）。(**c（c）**)顶部：在-60、0和+40 mV下记录的诱发AMPAR-EPCS的示例轨迹。计算未感染、shShank3和scrShank3感染的假定DA神经元的组平均RI（单向方差分析F类_2,27= 11.66,第页<0.001，然后是Tukey HSD事后测试）。(d日)顶部：在Ifenprodil（3μM）浴应用期间NMDAR-EPCS的痕迹示例。应用Ifenprodil治疗未感染和shShank3感染的假定DA神经元期间NMDAR-EPSC振幅的时间进程。(电子)计算未感染和shShank3感染的假定DA神经元的组平均Ifenprodil抑制(t吨₁₀=-0.21，未配对t检验）。(**（f）**)顶部：NMDAR-EPSC在+40 mV时的样本记录道。NMDAR-EP的组平均衰减时间(t吨₂₈=-0.16，未配对t检验）。(克)上图：实验示意图。计算未感染和shShank3感染神经元的组平均AMPA/NMDA比率(单位=18.50，Mann-Whitney试验）。右图：在+40 mV电压下记录的诱发AMPAR-和NMDAR-EPSC的示例轨迹(小时)计算未感染和shShank3感染的假定DA神经元的组平均RI(t吨₁₂=0.38，未配对t检验）。顶部：在-60、0和+40 mV下记录的诱发AMPAR EPSC的示例迹线。误差条显示SEM。示例迹线比例尺：20毫秒，20 pA。数字表示细胞和小鼠。

**图3。Shank3下调影响VTA GABA神经元的兴奋性传递**
(一)上图：实验示意图。计算未感染和shShank3感染假定GABA神经元的组平均AMPA/NMDA比率(t吨₁₄=-3.11，未配对t检验）。右图：在+40 mV电压下记录的诱发AMPAR-和NMDAR-EPCS的示例轨迹(b条)未感染和shShank3感染假定GABA神经元的组平均PPR(t吨₂₅=-0.76，未配对t检验）。上图：未感染和shShank3感染的假定GABA神经元在-60 mV下AMPAR-EPSC的样本痕迹。(**c（c）**)计算未感染和shShank3感染假定GABA神经元的组平均RI(t吨₁₀=0.01，未配对t检验）。上图：在-60、0和+40 mV电压下记录的诱发AMPAR-EPCS的示例轨迹。示例轨迹比例尺：20毫秒，20 pA。数字表示细胞和小鼠。

**图4。刺激mGluR1可缓解突触缺陷**
(一)上图：实验示意图。在应用DHPG（20uM）5分钟前后，从未感染和shShank3感染的假定DA神经元中以-60 mV的药物分离AMPAR-EPCS的时间进程。插图：在-60 mV电压下记录的诱发AMPAR-EPCS的示例轨迹(b条)上图：应用DHPG前后在-60、0和+40 mV电压下记录的诱发AMPAR-EPCS的示例轨迹。组平均应用DHPG前后25分钟的RI（shShank3:t吨₅= 3.60; 未感染：t吨₄=1.42，配对t检验）。(**c（c）**)上图：实验示意图。组平均AMPA/NMDA比值（双向方差分析；病毒×药物相互作用：F类_1,22= 6.41,第页= 0.019; 主要影响病毒：F类_1,22=20.54，p<0.001；主要疗效药物：F类_1,22=7.02，第页= 0.015; 随后是Tukey HSD自组织后测试）。右图：在+40 mV电压下记录的诱发AMPAR-和NMDAR-EPCS的示例轨迹(d日)顶部：在-60，0，+40 mV时记录的诱发AMPAR-EPCS的示例轨迹。组平均RI（双向方差分析；病毒×药物相互作用：F类_1,30= 4.62,第页= 0.040; 主要影响病毒：F类_1,30= 14.93,第页= 0.001 ; 主要疗效药物：F类_1,30= 5.26,第页= 0.029; 随后是Tukey HSD自组织后测试）。误差条显示SEM。示例跟踪比例尺：20毫秒，20 pA。数字表示细胞和小鼠。

**图5。VTA-Shank3功能不全改变体内DA神经元活性**
**（a）**上图：实验示意图。scrShank3或shShank3载体治疗小鼠中破裂和非破裂VTA推测DA神经元的量化。**（b）**记录的VTA推测DA神经元的代表性痕迹体内。每个点代表一个突发事件。比例尺：1s。**（c）**VTA假定DA破裂室（Kruskal-WallisK（K）_三= 10.85,第页=0.013，然后是Dunn的事后测试）。**（d）**mGluR1-PAM（Ro 677476）处理对VTA推测DA神经元放电活动的影响（放电频率：Kruskal-WallisK（K）_三= 14.09,第页=0.003，然后是Dunn的事后检验；爆裂指数：Kruskal WallisK（K）_三= 14.62,第页=0.002，然后是Dunn的事后测试）。**（e）**上图：实验示意图。记录的VTA推测GABA神经元的代表性痕迹*体内试验。*比例尺：10s。**（f）**组平均值±SEM(单位=425.5，Mann-Whitney检验）和VTA假定GABA神经元放电率的累积概率分布。数字表示细胞和小鼠。

**图6。VTA-SHANK3功能不全导致社会缺陷，PAM-mGluR1治疗可逆转这些缺陷。**
**（a）**实验示意图。**（b）**活动轨迹图和实验示意图（S：社会目标；O：无生命物体）。**（c）**上半年社会偏好的散点图和群体平均值（T₁)和下半场（T₂)10分钟测试（重复测量（RM）双向方差分析；时间×药物×病毒相互作用F类_1,54= 4.48,第页= 0.039; 主效应病毒F类_1,54= 4.99,第页=0.030，然后是受试者的RM ANOVA。主要作用时间：scrShank3载具：F类_1,15= 1.36; shShank3车辆：F类_1,12= 7.87; scrShank3 Ro:F类_1,12= 0.26; shShank3 Ro：F类_1,15=0.03）。**（d）**T期间的社会偏好条形图₂，超过总社会偏好（标准化SP2）（双向方差分析；病毒×药物相互作用：F类_1,54=5.98，第页= 0.018; 主要影响病毒：F类_1,54= 1.73,第页= 0.194 ; 主要疗效药物：F类_1,54= 0.03,第页= 0.875; 然后是Tukey HSD事后测试）。**（e）**T期间的社交时间₂（双向方差分析；病毒×药物相互作用：F类_1,54= 1.07,第页= 0.305; 主要影响病毒：F类_1,54= 3.84,第页= 0.055; 主要疗效药物：F类_1,54= 0.27,第页= 0.606; 然后是Tukey HSD事后测试）。**（f）**T期间的条目数₂（双向方差分析；病毒×药物相互作用：F类_1,54= 6.76,第页= 0.012; 主要影响病毒：F类_1,54=0.60，p=0.442；主要疗效药物：F类_1,54= 1.83,第页= 0.182; 随后是Tukey HSD自组织后测试）。数字表示老鼠。

**图7。突触和社会缺陷一直持续到成年，在关键时期用PAM-mGluR1治疗可以逆转。**
**（a）**)实验示意图。**（b）**上图：在+40 mV电压下记录的诱发AMPAR-和NMDAR-EPCS的示例轨迹。注射载体或mGluR1-PAM Ro 677476的shShank3感染小鼠中计算的组平均AMPA/NMDA比率(t吨_8.33=2.30，未配对t检验）。数字表示细胞和小鼠。比例尺：20pA，20ms。**（c）**代表T期间社会偏好的散点图和组平均值₁和T₂（RM方差分析；时间×组交互作用：F类_1,22=5.56，第页=0.028，主要影响组F类_1,22= 0.22,第页=0.644，然后是受试者的RM ANOVA。主要作用时间：shShank3车辆：F类_1,9= 8.58; shShank3 Ro：F类_1,13= 0.24).（d）组平均进入社交圈，T期间嗅刺激小鼠的时间₂和T的正常化社会偏好₂对于用运载工具或Ro 677476治疗的shShank3小鼠（条目：t吨₂₂=-2.88，未配对t检验；时间：单位=39.00，Mann-Whitney试验；标准化SP₂:t吨₂₂=-2.44，未配对t检验）。数字表示老鼠。误差条显示SEM。

**图8。视觉刺激VTA DA神经元增加社会偏好。**
**（a）**实验设计、注射部位和套管放置示意图。**（b）**VTA中AAV-shShank3和AAV-DIO-ChR2套管放置和注射部位的代表性图像。比例尺：500μm。**（c）**对ChR2感染的VTA DA神经元进行全细胞膜片钳记录，显示对500ms蓝光的脱敏光电流。比例尺：100 ms，1nA。(d日)体外验证20 Hz蓝光刺激方案。比例尺：1s，10mV。**（e）**实验示意图。在测试的第二个5分钟（T₂)只有当动物靠近包含刺激小鼠的围栏时。**（f）**每种情况下社会偏好的散点图和组平均值（重复测量（RM）双向方差分析；时间×药物×病毒相互作用F类_1,31个= 1.11,第页= 0.300; 光刺激×病毒相互作用F类_1,31个=5.52，第页= 0.025; 主效应病毒F类_1,31个= 2.28,第页=0.141；光刺激的主要作用F类_1,31个= 14.17,第页= 0.001; 其次是受试者的RM方差分析。主作用时间：scrShank3关闭：F类_1,9= 0.23; shShank3关闭：F类_1,10= 11.77; scrShank3打开：F类_1,7= 55.14; shShank3打开：F类_1,5= 9.03).（g）群体平均归一化社会偏好SP₂（双向方差分析；病毒×光刺激相互作用：F类_1,31个= 1.28,第页= 0.267; 主要影响病毒：F类_1,31个= 4.70,第页= 0.038 ; 主要效果光刺激：F类_1,31个= 16.93,第页< 0.001; 然后是Dunnett事后测试）。数字表示老鼠。

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中的注释

PAM有助于解决VTA的SHANKless问题。
牧师MF，Kozorovitskiy Y。牧师MF等人。自然神经科学。2016年6月28日；19(7):864-6. doi:10.1038/nn.4336。自然神经科学。2016 PMID：27351170 没有可用的摘要。

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