Excessive Activation of TGFβ by Spinal Instability Causes Vertebral Endplate Sclerosis

doi:10.1038/srep27093

.2016年6月3:6:27093。

doi:10.1038/srep27093。

脊柱失稳过度激活TGFβ导致椎体终板硬化

附属公司

¹美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学细胞工程研究所骨科外科，邮编21205。
²上海中医药大学龙华医院脊柱研究所，上海，200032，中国。
^三四川大学华西口腔医学院口腔疾病国家重点实验室，四川成都，610041，中国。
⁴约翰霍普金斯大学儿科，美国马里兰州巴尔的摩，邮编21287。
⁵美国纽约哥伦比亚大学生物医学工程系骨生物工程实验室，邮编：10027。
⁶中国薄扶林香港大学李嘉诚医学院骨科和创伤学系。

PMID： 27256073
预防性维修识别码：项目经理4891769
内政部： 10.1038/srep27093

脊柱不稳定过度激活转化生长因子β导致脊椎终板硬化

秦边等。科学代表. 2016.

.2016年6月3:6:27093。

doi:10.1038/srep27093。

作者

附属公司

¹美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学细胞工程研究所骨科外科，邮编21205。
²上海中医药大学龙华医院脊柱研究所，上海，200032，中国。
^三四川大学华西口腔医学院口腔疾病国家重点实验室，四川成都，610041，中国。
⁴约翰霍普金斯大学儿科，美国马里兰州巴尔的摩，邮编21287。
⁵美国纽约哥伦比亚大学生物医学工程系骨生物工程实验室，邮编：10027。
⁶香港大学李嘉诚医学院骨科和创伤科，中国薄扶林。

PMID： 27256073
预防性维修识别码：项目经理4891769
内政部： 10.1038/srep27093

摘要

椎间盘（IVD）间隙狭窄是IVD退变的一个特征。EP硬化与IVD相关，但EP肥大的发病机制尚不清楚。在这里，我们使用两个脊柱不稳定小鼠模型来研究与IVD体积相关的时间和空间EP变化，并将其视为一个功能单元。我们发现，异常的机械负荷会加速EP的骨化和肥大，降低IVD体积，增加TGFβ的激活。活性转化生长因子β在CED小鼠中的过度表达显示出类似的脊柱不稳定模型表型。服用TGFβ受体I抑制剂可减轻EP的病理变化并防止IVD狭窄。TGFβ的异常激活导致EP肥大诱导的IVD空间缩小，这为延迟DDD提供了潜在的治疗靶点。

PubMed免责声明

数字

**图1。LSI小鼠IVD空间缩小。**
(A类)腰椎不稳定小鼠模型（LSI）。鼠标L_三–左₅棘突连同棘上韧带和棘间韧带被切除以引起腰椎不稳定。(B类)中矢状L₄–左₅LSI和假小鼠的μCT图像。箭头表示IVD空间缩小。(C类)头部和尾部L的冠状平面₄–左₅EP（μCT图像的3D重建）。IVD空间用红色表示。(D类)L的量化₄–左₅IVD容量。在假手术或LSI手术后0、2、4和8周对小鼠进行分析。比例尺，1 毫米（mm） = 每组8个。数据显示为平均值 ± 标准差*第页 < 0.05, **第页 < 0.01.

**图2。LSI导致EP肥大和空洞增加。**
(A类)使用五个连续图像的冠状面对头颅EP进行三维重建，显示LSI小鼠的空洞增加，如星号所示。(B类,C类)颅骨定量(B类)和尾部(C类)通过μCT分析获得的EP体积。(D类)L的总组织体积₅通过μCT测量的椎骨。(E类)小梁分离按LSI-EP中空洞分布百分比表示的大小分类。在假手术或LSI手术后0、2、4和8周对小鼠进行分析。比例尺，1 毫米（mm） = 每组8个。数据显示为平均值 ± 标准差*第页 < 0.05, **第页 < 0.01.

**图3。LSI小鼠EP的加速骨重塑。**
(A类)LSI或假小鼠的EP评分作为EP退化的指示。**（B）**藏红花O-固绿染色带空洞的代表性图像（绿色）。(**C、 D类**)代表性Trap染色（紫色）(C类)和量化(D类). 亚甲基蓝染色细胞外基质（蓝绿色）。(**E、 F类**)代表性图片(E类)和量化(F类)组织蛋白酶K.DAPI免疫荧光染色细胞核呈蓝色。(**G、 H、J**)胶原蛋白II(**G公司**)，胶原蛋白X(**H（H）**)和胶原蛋白I(J型)（绿色）免疫荧光染色。DAPI将细胞核染成蓝色。(我)中的量化(**H（H）**). (**K（K）**)量化单位(J型). n个 = 每组6个。(我——问)巢蛋白的代表性染色（棕色）和定量(**五十、 M（M）**)、Osterix(**N、 O（运行）**)和骨钙素(**P（P）**,问)EP腔中的细胞。细胞核用苏木精复染（紫色）。n个 = 每组8个。(对)β-半乳糖染色*雀巢CreER:：Rosa26-lacZ*^{飞行/飞行}LSI操作鼠标*与Nestin-CreER:：Rosa26-lacZ*^{飞行/飞行}假手术小鼠。n个 = 每组3个。在假手术或LSI手术后2周、4周和8周对小鼠进行分析(**A–F**)或4周(**G公司**——对)比例尺，50 微米。数据显示为平均值 ± 标准差*第页 < 0.05, **第页 < 0.01.

**图4。活性TGFβ上调导致EP肥大和IVD间隙缩小。**
(**A、 B类**)ELISA检测显示总转化生长因子β(A类)或活性转化生长因子β相对于总转化生长因子β的百分比(B类)假手术或LSI手术后2周、4周和8周IVD检查。n个 = 每组3个。(C类)pSmad2/3免疫染色。细胞核用苏木精复染（紫色）。(D类)L的中矢状三维图像₄–左₅CED和WT小鼠。比例尺，1 mm.红色矩形表示为计算IVD体积而选择的感兴趣区域（ROI），如(E类). (F类)CED小鼠及其WT胎鼠头颅EP的μCT三维图像。比例尺，1 毫米(**G、 H（H）**)颅骨ROI的定量分析(**G公司**)和尾部(**H（H）**)EP体积。(我)CED小鼠及其WT同窝小鼠的EP评分作为EP退化的指标。(J型)IVD切片的番红花O-Fast Green染色显示CED小鼠EP骨化（绿色）增加，IVD高度降低。比例尺，200 微米。n个 = 每组6个。数据显示为平均值 ± 标准差*第页 < 0.05, **第页 < 0.01.

**图5。抑制过度活性的TGFβ可减轻LSI小鼠的EP变性。**
(A类——C类)IVD容量(A类)，颅骨(B类)和Caudal(C类)通过μCT分析得出的EP体积。(D类)用载体或用TβRI抑制剂（SB）治疗的LSI小鼠或Sham或LSI小鼠的藏红花苷O和快速绿色染色。(E类)EP评分是EP退化的标志。(**F、 G公司**)陷阱染色（紫色）(F类)和定量分析(**G公司**). 亚甲基蓝染色细胞外基质（蓝绿色）。(**H（H）**)骨钙素免疫染色（棕色）。苏木精将细胞核染成紫色。(我)量化(**H（H）**) (J型,**K（K）**)免疫荧光染色(J型)和CD31的定量（绿色）(**K（K）**). DAPI将细胞核染成蓝色。在假手术或LSI手术后2周、4周和8周对小鼠进行分析(**A–G**)或4周(**H–K型**). n个 = 每组8个。比例尺，50 微米。数据显示为平均值 ± 标准差*第页 < 0.05, **第页 < 0.01.

**图6。抑制过量活性TGFβ可减轻CSI小鼠的EP变性。**
(A类)尾椎不稳定小鼠模型（CSI）。尾椎不稳定是由全深度环形刺伤和NP去除C引起的_7–8体外诊断。如图所示，CSI或Shan小鼠用载体（Veh）或TβRI抑制剂（SB）治疗。C类_7–8对EP进行分析。(B类)C冠状面_7–8IVD空间用红色表示。比例尺，1 毫米(C类)使用五个连续图像的冠状面进行尾侧EP的三维重建。比例尺，1 毫米(**D–F型**)IVD体积量化，头颅(E类)和尾部(F类)通过μCT分析得出的EP体积。(**G公司**)基于CT的微血管成像的3D图像。比例尺200 微米。n个 = 每组6个。数据显示为平均值 ± 标准差**第页 < 0.01, *第页 < 0.05.

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