Cognitive Impairments Induced by Concussive Mild Traumatic Brain Injury in Mouse Are Ameliorated by Treatment with Phenserine via Multiple Non-Cholinergic and Cholinergic Mechanisms

doi:10.1371/journal.pone.0156493

.2016年6月2日；11（6）：e0156493。

doi:10.1371/journal.pone.0156493。电子收集2016。

苯磺酸通过多种非胆碱能和胆碱能机制改善小鼠脑震荡性轻度创伤性损伤引起的认知功能障碍

附属公司

¹美国马里兰州巴尔的摩国立卫生研究院国家老龄研究所，转化老年学分院，校内研究项目，邮编21224。
²日本柴达木市Shibaura理工学院生物科学与工程部，邮编：3378570。
³以色列特拉维夫大学萨克勒医学院解剖与人类学系，特拉维夫，69978。
⁴美国马里兰州巴尔的摩国立卫生研究院国家老龄化研究所遗传与基因组实验室，室内研究计划，邮编21224。
⁵美国马里兰州巴尔的摩国立卫生研究院国家老龄研究所行为神经科学实验室，邮编21224。
⁶美国马里兰州巴尔的摩国立卫生研究院国家老龄研究所神经科学实验室，校内研究计划，邮编21224。
⁷美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学医学院神经外科。
⁸独立研究员，美国犹他州帕克城Pinebrook路7123号，邮编94098。
⁹以色列特拉维夫市特拉维夫大学萨格尔神经科学学院，邮编69978。

PMID： 27254111
预防性维修识别码：项目经理4890804
内政部： 10.1371/新闻稿.0156493

苯磺酸通过多种非胆碱能和胆碱能机制改善小鼠脑震荡性轻度创伤性损伤引起的认知功能障碍

大卫·特威迪等。公共科学图书馆一号. 2016.

.2016年6月2日；11（6）：e0156493。

doi:10.1371/journal.pone.0156493。电子收集2016。

附属公司

¹美国马里兰州巴尔的摩国立卫生研究院国家老龄研究所，转化老年学分院，校内研究项目，邮编21224。
²日本柴达木市Shibaura理工学院生物科学与工程部，邮编：3378570。
³以色列特拉维夫大学萨克勒医学院解剖与人类学系，特拉维夫，69978。
⁴美国马里兰州巴尔的摩国立卫生研究院国家老龄化研究所遗传与基因组实验室，室内研究计划，邮编21224。
⁵美国马里兰州巴尔的摩国立卫生研究院国家老龄研究所行为神经科学实验室，邮编21224。
⁶美国马里兰州巴尔的摩国立卫生研究院国家老龄研究所神经科学实验室，校内研究计划，邮编21224。
⁷美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学医学院神经外科。
⁸独立研究员，美国犹他州帕克城Pinebrook路7123号，邮编94098。
⁹以色列特拉维夫市特拉维夫大学萨格尔神经科学学院，邮编69978。

PMID： 27254111
预防性维修识别码：项目经理4890804
内政部： 10.1371/新闻稿.0156493

摘要

创伤性脑损伤（TBI）通常是由头部受到冲击造成的，估计每年有170万美国人受到影响。由于没有批准的药物，其药理治疗代表着目前尚未满足的重大医疗需求。在我们先前开发的抗胆碱酯酶复合物苯丝氨酸用于治疗神经退行性疾病的过程中，我们认识到它还具有具有临床潜力的非胆碱能作用。在这里，我们证明了苯丝氨酸在氧化应激和谷氨酸兴奋性毒性的神经元培养中的神经保护作用，这两种损伤与TBI有关。这些作用转化为改善闭头轻度TBI（mTBI）小鼠模型的空间和视觉记忆损伤在无抗胆碱酯酶活性的情况下，停止临床可翻译剂量的苯丝氨酸（2.5和5.0 mg/kg BID x mTBI后开始的5天）后两天。mTBI升高了硫代巴比妥酸反应物质（TBARS）的水平，这是氧化应激的标志。苯磺酸通过增强体内平衡机制来缓解氧化应激，包括超氧化物歧化酶[SOD]1和2以及谷胱甘肽过氧化物酶[GPx]，其活性和蛋白质水平通过特定的检测来测定，从而抵消了这一作用。海马基因表达的微阵列分析确定，大量基因仅受每个个体治疗的调节，而大量基因在组间共同调节。发现与脂质过氧化相关的分子通路受mTBI调节，用苯丝氨酸治疗mTBI动物可有效逆转“Blalock Alzheimer’s Disease Up”通路中损伤诱导的调节。总之，这些数据表明，多种苯丝氨酸相关作用支持该化合物改善mTBI引起的认知功能障碍的能力，并支持对该化合物作为TBI治疗药物的进一步评估。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：作者已经阅读了该杂志的政策，本手稿的作者有以下竞争利益：REB是一名发明者，其专利申请与苯赛林的某些医疗用途有关。申请内容如下：“结石的医疗治疗方法”，申请由犹他州帕克市Robert E.Becker博士发起（专利申请中）。这不会改变作者对PLOS ONE数据和材料共享政策的遵守。

数字

**图1。Phenserine减轻培养的神经元细胞中的氧化应激和谷氨酸兴奋性毒性。**
(A类)人SH-SY5Y细胞和大鼠初级皮层神经元(B类和C类)分别接受和不接受苯丝氨酸治疗，并接受氧化应激（H₂O（运行）₂)或谷氨酸兴奋毒性。细胞活力通过MTS进行量化(A类和C类)或LDH(B类)24小时检测*，并指定与对照细胞和h₂O（运行）₂或谷氨酸激发细胞（与对照细胞相比）#p<0.05，##p<0.01，（与激发细胞相比），每组N≥4。

**图2。苯磺酸减轻mTBI诱导的视觉和空间记忆损伤。**
(A类)与对照组相比，mTBI小鼠表现出视觉记忆缺陷（**p<0.01）。本研究中使用的两种剂量的苯磺酸均能显著改善行为缺陷（##p<0.01）。单因素方差分析显示组间存在显著影响[F（5,98）=7.770，p=0.000]。Fisher的LSD事后分析显示，“mTBI”组的偏好指数显著低于所有其他组（**p<0.01）。(B类)与对照组相比，mTBI小鼠表现出显著的空间记忆缺陷（**p<0.01）。服用苯磺酸显著改善了这种损害(##2.5mg/kg时p<0.01，以及#5mg/kg时p<0.05）。单因素方差分析显示组间存在显著影响[F（5105）=6.190，p=0.000]。Fisher的LSD事后分析显示，“mTBI”组的偏好指数显著低于所有其他组，而非“仅含苯磺酸”5 mg/kg（*p<0.05，**p<0.01）。

**图3。苯磺酸增强与mTBI相关的内源性抗氧化稳态机制。**
mTBI或假手术后第5天和第14天（含或不含酚丝氨酸（PHEN）治疗）双侧海马内的定量：(A类)硫代巴比妥酸反应物质（TBARS）水平(B类)超氧化物歧化酶（SOD）活性(C类)谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性，以及(D类)SOD1标准(E类)SOD2和(F类)GPx1蛋白水平（每个标准化为总蛋白，由蓬索S测量）。在无mTBI的情况下，数值与对照组（假手术组）或非丝氨酸组显著不同：*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。未经治疗和经苯丝氨酸治疗的mTBI激发组之间的值存在显著差异：#p<0.05，##p<0.01。第5天每组N=6，第14天评估每组N=4-6。

**图4。本文介绍了在mTBI、mTBI/PHEN和PHEN动物海马组织中观察到的显著调控基因、基因本体和典型通路。**
红色箭头表示上调基因，绿色箭头表示下调基因。答：基因：到损伤后14天，三个治疗组中通常分别有50和129个基因上调和下调。在mTBI+PHEN处理的动物中观察到最多的基因被单独调控，332个基因和528个基因分别被单独上调和下调。由于基因数量众多，S1表中提供了基因的身份和Z比率。**B类：**基因本体：来自海马组织中改变基因的本体表明，在三个治疗组中，20个和22个基因本体通常分别上调和下调。结果部分描述了几个CNS或神经元基因本体列表；然而，S2表中提供了所有本体身份和Z分数。**抄送：**途径：来自海马组织中改变基因的分子途径表明，在三个治疗组中，没有普遍调控的途径。一些通路与中枢神经系统或神经系统有关。结果部分描述了这些途径。S3表中提供了具有相应Z分数的路径列表。

**图5。与假手术相比，观察到mTBI可调节CNS神经元的典型和非典型通路，并介绍了损伤后用phenserine治疗对mTBI调节通路的影响。**
R*指反应组。大多数途径被观察到被mTBI下调，只有两个途径被上调。两条通路与神经退行性疾病相关：“Blalock Alzheimer's disease Up”和“Biocarta Parkin Pathway”。虽然用苯丝氨酸对动物进行损伤后治疗对大多数通路没有影响，但该药物进一步调节了一条与阿尔茨海默病相关的通路。药物治疗逆转了mTBI对阿尔茨海默病途径的影响。

**图6。基因的部分阵列验证福斯，弧和*Tmem66型*说明了通过q-RT-PCR和阵列方法测量的基因转录物中的折叠变化之间的相似性。**
图中显示了折叠变化测量值。mTBI诱导的基因转录水平的变化福斯与假手术组相比显著升高，p=0.01387。mTBI诱导的转录水平变化弧和*Tmem66型*与假手术值无显著差异（分别为p=0.1780和p=0.1506）；但褶皱变化相似。数值表示为n个观测值的平均值±SEM。Sham n＝5，mTBI n＝5。

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