Rho-associated protein kinase 1 (ROCK1) is increased in Alzheimer's disease and ROCK1 depletion reduces amyloid-β levels in brain

doi:10.1111/jnc.13688

.2016年8月；138(4):525-31.

doi:10.1111/jnc.13688。 Epub 2016年7月1日。

阿尔茨海默病患者Rho相关蛋白激酶1（ROCK1）增加，ROCK1缺失降低大脑淀粉样β水平

本杰明·亨德森^1 2, 埃里克·G·金特里^1 2, 特拉维斯·拉什^1 2, 胡安·特隆科索^三, Madhav Thambisetty公司⁴, 托马斯·蒙廷⁵, 杰里米·赫斯科维茨^1 2 6

附属公司

¹美国阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学神经变性和实验治疗中心。
²美国阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学神经内科。
^三美国马里兰州巴尔的摩市约翰斯·霍普金斯医学院病理学和神经病学系。
⁴美国马里兰州巴尔的摩国家老龄研究所行为神经科学实验室临床和转化神经科学部。
⁵美国加州斯坦福大学病理学系。
⁶美国阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学神经生物学系。

PMID： 27246255
预防性维修识别码： PMC4980252型
内政部： 10.1111/约13688

阿尔茨海默病患者Rho相关蛋白激酶1（ROCK1）增加，ROCK1缺失降低大脑淀粉样β水平

本杰明·亨德森等。神经化学杂志. 2016年8月.

.2016年8月；138(4):525-31.

doi:10.1111/jnc.13688。 Epub 2016年7月1日。

作者

本杰明·亨德森^1 2, 埃里克·G·金特里^1 2, 特拉维斯·拉什^1 2, 胡安·特隆科索^三, Madhav Thambisetty公司⁴, 托马斯·J·蒙廷⁵, 杰里米·赫斯科维茨^1 2 6

附属公司

¹美国阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学神经变性和实验治疗中心。
²美国阿拉巴马州伯明翰市阿拉巴马大学神经病学系。
^三美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯医学院病理和神经学系。
⁴美国马里兰州巴尔的摩国家老龄研究所行为神经科学实验室临床和转化神经科学部。
⁵美国加州斯坦福大学病理学系。
⁶美国阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学神经生物学系。

PMID： 27246255
预防性维修识别码： PMC4980252型
内政部： 2011年10月11日/约13688年

摘要

阿尔茨海默病（AD）是痴呆的主要病因，降低淀粉样β（Aβ）水平可能是减缓AD进展的合理治疗途径。提出了抑制Rho相关蛋白激酶（ROCK1和ROCK2）的药理作用以抑制Aβ水平，并定义了ROCK2对Aβ产生影响的机制。ROCK1如何影响Aβ生成仍然是一个关键障碍。在这里，我们报告了与对照组相比，由于AD（MCI）和AD大脑引起的轻度认知障碍中ROCK1蛋白水平升高。Aβ42寡聚体略微增加了神经元中ROCK1和ROCK2蛋白的水平，但强烈诱导了Lim激酶1（LIMK1）的磷酸化，表明Aβ42激活了ROCKs。ROCK1或ROCK2的RNAi缺失抑制了神经元内源性Aβ40的产生，与野生型同窝对照组相比，ROCK1杂合敲除小鼠大脑中的Aβ40水平降低。ROCK1基因敲除降低了淀粉样前体蛋白（APP），并且用巴非霉素处理后，ROCK1缺失的神经元中积累了APP水平。这些观察结果表明，ROCK1的减少通过增强APP蛋白降解来降低Aβ水平。总的来说，这些发现支持了ROCK1和ROCK2都是抗AD中Aβ生成的治疗靶点的假设。降低淀粉样蛋白-β（Aβ）水平是治疗阿尔茨海默病（AD）的合理策略，但缺乏临床可用药物的治疗靶向。我们假设，由于AD（MCI）和AD，轻度认知障碍中Aβ的积累激活了RhoA/ROCK途径，而RhoA/ROCK通路反过来又刺激了Aβ的生成。在多年的过程中，这一周期的升级可能有助于MCI和/或AD中淀粉样病变的形成。

关键词：阿尔茨海默病；岩石1；岩石2；Rho激酶；淀粉样蛋白-β；轻度认知障碍。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突披露

作者没有利益冲突需要声明。

数字

图1
人类AD大脑中ROCK1蛋白水平增加。（a、b和c）使用来自对照组、无症状AD（aAD）、AD所致MCI或AD大脑的匀浆进行免疫印迹。病例编号与表1中的信息相对应。（c）密度测定分析表明，与对照组相比，ROCK1在aAD、MCI和AD中分别升高*p=0.0261，***p=0.0002，**p=0.0016。每种情况都表示为一个单独的数据点，直线表示平均值。

图2
Aβ42低聚物增加pLIMK1。（a）在存在或不存在aβ42的情况下孵育的神经元的代表性免疫印迹。（b）密度分析显示，在Aβ42处理的培养物中，ROCK1（p=0.15）和ROCK2（p=0.0769）略有增加，而（c）pLIMK1显著增加（**p=0.0048）。N个=每个条件重复4次。所有数据均表示为控制平均值±SEM的百分比。

图3
ROCK1耗竭降低了Aβ水平。（b–d，f）所示的代表性免疫印迹。（a）与干扰（SCR）控制相比，ROCK1 shRNA（R1）或ROCK2 shRNA（R2）降低了aβ40（***p<0.0001）。N个=每个条件重复4次。（b）密度分析显示，ROCK1缺失神经元中APP（*p=0.0246）和sAPPα（***p=0.0008）降低。N个=每个条件重复5次。（c）与ROCK1+/+窝友（R1+/+）相比，ROCK1+/-小鼠（R1+/-）的Aβ40降低（**p=0.0037）。N个=每个条件重复3次。（d）与SCR相比，ROCK1枯竭井的细胞数量增加（**p=0.0085）。N个=每个条件重复7次。（e） ROCK1敲除增加了APP mRNA的相对水平（*p=0.0475）。N个=每个条件重复6次。（f） APP在ROCK1缺失的神经元中减少（*p=0.0158），APP在巴非霉素（BAF）处理的神经元中积累（*p=0.0282）。N个=每个条件重复3次。（g）提出了AD进展中Aβ和RhoA/ROCK活性之间相互关系的模型。所有数据均表示为控制平均值±SEM的百分比。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

药物抑制ROCK2抑制阿尔茨海默病小鼠模型中淀粉样蛋白-β的生成。
Herskowitz JH、Feng Y、Mattheyses AL、Hales CM、Higginbotham LA、Duong DM、Montine TJ、Troncoso JC、Thambisetty M、Seyfried NT、Levey AI、Lah JJ。 Herskowitz JH等人。神经科学杂志。2013年12月4日；33(49):19086-98. doi:10.1523/JNEUROSCI.2508-13.2013。神经科学杂志。2013 PMID：24305806 免费PMC文章。
Rho相关的线圈蛋白激酶1激活介导淀粉样前体蛋白位点特异性Ser655磷酸化并触发淀粉样蛋白病理学。
Hu YB、Ren RJ、Zhang YF、Huang Y、Cui HL、Ma C、Qiu WY、Wang H、Cui PJ、Chen HZ、Wang G。胡玉斌等。老化细胞。2019年10月；18（5）：e13001。doi:10.1111/acel.13001。Epub 2019年7月9日。老化细胞。2019 PMID：31287605 免费PMC文章。
LIMK1的药理学抑制提供树突棘对β-淀粉样蛋白的弹性。
Henderson BW、Greathouse KM、Ramdas R、Walker CK、Rao TC、Bach SV、Curtis KA、Day JJ、Mattheyses AL、Herskowitz JH。 Henderson BW等人。科学信号。2019年6月25日；12（587）：eaaw9318。doi:10.1126/scisignal.aaw9318。科学信号。2019 PMID：31239325 免费PMC文章。
阿尔茨海默病。
De-Paula VJ、Radanovic M、Diniz BS、Forlenza OV。 De-Paula VJ等人。亚细胞生物化学。2012;65:329-52. doi:10.1007/978-94-007-5416-4_14。亚细胞生物化学。2012 PMID：23225010 审查。
阿尔茨海默病中斑块的形成和β-淀粉样蛋白的神经元内积聚。
高桥RH、长尾T、古拉斯GK。 Takahashi RH等人。 Pathol Int.2017年4月；67(4):185-193. doi:10.1111/pin.12520。Epub 2017年3月5日。 Pathol Int.2017年。 PMID：28261941 审查。

查看所有类似文章

引用人

Rho-ROCK通路在神经疾病中的作用是什么？
贝纳罗赫E。贝纳罗赫E。神经病学。2023年9月19日；101(12):536-543. doi:10.1212/WNL.00000000207779。神经病学。2023 PMID：37722862 没有可用的摘要。
整合蛋白质组学以了解神经蛋白（NRN1）作为阿尔茨海默病认知恢复中介的作用。
赫斯特·C、普格·DA、Abreha MH、Duong DM、Dammer EB、Bennett DA、Herskowitz JH、Seyfried NT。 Hurst C等人。分子细胞蛋白质组学。2023年5月；22(5):100542. doi:10.1016/j.mcpro.2023.100542。Epub 2023年4月5日。分子细胞蛋白质组学。2023 PMID：37024090 免费PMC文章。
Apigenin减弱甲氨蝶呤治疗大鼠海马小胶质细胞激活并恢复认知功能：靶向miR-15a/ROCK-1/ERK1/2通路。
Taha M、Eldemedash OM、Elshaffei IM、Yousef EM、Soliman AS、Senousy MA。 Taha M等人。摩尔神经生物学。2023年7月；60(7):3770-3787. doi:10.1007/s12035-023-03299-7。Epub 2023年3月21日。摩尔神经生物学。2023 PMID：36943623 免费PMC文章。
LIM激酶，LIMK1和LIMK2，是细胞命运的关键节点行动者：分子到病理特征。
Villalonga E、Mosrin C、Norman T、Girardin C、Serrano A、Zhi unar B、Doudeau M、Godin F、Bénédetti H、ValléE B。 Villalonga E等人。细胞。2023年3月4日；12(5):805. doi:10.3390/cells12050805。细胞。2023 PMID：36899941 免费PMC文章。审查。
pramlintide可逆转人脑血管周细胞对胰岛淀粉样多肽的收缩反应。
Nuñez-Diaz C，PocevičiótD，Schultz N；荷兰智库；Welinder C、Swärd K、Wennström m。 Nuñez-Diaz C等人。摩尔大脑。2023年2月15日；16(1):25. doi:10.1186/s13041-023-01013-1。摩尔大脑。2023 PMID：36793056 免费PMC文章。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Bauer PO、Wong HK、Oyama F、Goswami A、Okuno M、Kino Y、Miyazaki H、Nukina N。抑制Rho激酶可增强突变型亨廷顿蛋白的降解。生物化学杂志。2009;284:13153–13164.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Bradley A、Anastasiadis K、Ayadi A等。哺乳动物基因功能资源：国际敲除小鼠联盟。哺乳动物基因组。2012;23:580–586.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Donovan LE、Higginbotham L、Dammer EB等。阿尔茨海默病患者死后大脑组织中膜富集蛋白质组的分析。蛋白质组学临床应用。2012;6:201–211.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Driscoll I，Troncoso J.无症状阿尔茨海默病：前驱症状还是恢复状态？2011年《当前阿尔茨海默病研究》；8:330–335.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Frandemiche ML、De Seranno S、Rush T、Borel E、Elie A、Arnal I、Lante F、Buisson A。淀粉样β寡聚物的暴露会破坏活性依赖性τ蛋白向兴奋性突触的移位。神经科学杂志。2014;34:6084–6097.-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

行动
行动
行动

赠款和资金

P30 NS055077/NS/NINDS NIH HHS/美国

LinkOut-更多资源

[1] Bauer PO、Wong HK、Oyama F、Goswami A、Okuno M、Kino Y、Miyazaki H、Nukina N。抑制Rho激酶可增强突变型亨廷顿蛋白的降解。生物化学杂志。2009;284:13153–13164.-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Bauer PO、Wong HK、Oyama F、Goswami A、Okuno M、Kino Y、Miyazaki H、Nukina N。抑制Rho激酶可增强突变型亨廷顿蛋白的降解。生物化学杂志。2009;284:13153–13164.-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Bradley A、Anastasiadis K、Ayadi A等。哺乳动物基因功能资源：国际敲除小鼠联盟。哺乳动物基因组。2012;23:580–586.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Bradley A、Anastasiadis K、Ayadi A等。哺乳动物基因功能资源：国际敲除小鼠联盟。哺乳动物基因组。2012;23:580–586.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Donovan LE、Higginbotham L、Dammer EB等。阿尔茨海默病患者死后大脑组织中膜富集蛋白质组的分析。蛋白质组学临床应用。2012;6:201–211.-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Donovan LE、Higginbotham L、Dammer EB等。阿尔茨海默病患者死后大脑组织中膜富集蛋白质组的分析。蛋白质组学临床应用。2012;6:201–211.-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Driscoll I，Troncoso J.无症状阿尔茨海默病：前驱症状还是恢复状态？2011年《当前阿尔茨海默病研究》；8:330–335.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Driscoll I，Troncoso J.无症状阿尔茨海默病：前驱症状还是恢复状态？2011年《当前阿尔茨海默病研究》；8:330–335.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Frandemiche ML、De Seranno S、Rush T、Borel E、Elie A、Arnal I、Lante F、Buisson A。淀粉样β寡聚物的暴露会破坏活性依赖性τ蛋白向兴奋性突触的移位。神经科学杂志。2014;34:6084–6097.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Frandemiche ML、De Seranno S、Rush T、Borel E、Elie A、Arnal I、Lante F、Buisson A。淀粉样β寡聚物的暴露会破坏活性依赖性τ蛋白向兴奋性突触的移位。神经科学杂志。2014;34:6084–6097.-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

阿尔茨海默病患者Rho相关蛋白激酶1（ROCK1）增加，ROCK1缺失降低大脑淀粉样β水平

附属公司

阿尔茨海默病患者Rho相关蛋白激酶1（ROCK1）增加，ROCK1缺失降低大脑淀粉样β水平

作者

附属公司

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医学

分子生物学数据库

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医学

分子生物学数据库