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.2016年5月18:10:124。
doi:10.3389/fncel.2016.00124。 电子收集2016。

癫痫持续状态所致区域特异性星形胶质细胞死亡中DRP1磷酸化和线粒体动力学的差异

Ah-Reum Ko公司 1, 惠元贤 1, 苏继敏 1, 金继恩（Ji-Eun Kim） 1
附属公司

癫痫持续状态所致区域特异性星形胶质细胞死亡中DRP1磷酸化和线粒体动力学的差异

Ah-Reum Ko公司等。 前细胞神经科学. .

摘要

癫痫持续状态（SE）后，星形胶质细胞对变性的反应和敏感性与星形胶质细胞的独特特性有关，这些特性与血流动力学相关。由于受损的线粒体分裂在有丝分裂、凋亡和程序性坏死中起着重要作用，我们研究了线粒体动力学的独特模式是否与SE诱导星形胶质细胞死亡的特征有关。在本研究中，SE诱导齿状回分子层的星形胶质细胞凋亡，同时线粒体长度减少。相反，CA1区的破细胞树突状（自噬）星形胶质细胞显示出SE诱导的线粒体伸长。Mdivi-1（线粒体分裂抑制剂）有效地减弱了星形胶质细胞的凋亡，但WY14643（线粒体分裂增强剂）加重了这种凋亡。此外，Mdivi-1加速了星形胶质细胞中的碎屑树突状细胞变化。星形胶质细胞中这些区域特异性线粒体动力学与动力相关蛋白1（DRP1；线粒体裂变蛋白）磷酸化密切相关，而非视神经萎缩1（OPA1；线粒体融合蛋白）表达。据我们所知，目前的数据首次证明了DRP1介导的线粒体分裂在星形胶质细胞丢失中的新作用。因此，目前的研究结果表明，不同的星形胶质细胞线粒体动力学可能参与了SE诱导的星形胶质细胞死亡的不同特征。

关键词：DRP1；星形胶质细胞死亡；碎屑树突病；线粒体；癫痫持续状态。

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数字

图1
图1
癫痫持续状态（SE）后海马区域特异性星形胶质细胞死亡。（A）齿状回分子层中的星形胶质细胞反应。SE后3天和1周，在该区域观察到大量星形胶质细胞丢失。（B）SE后3天，齿状回分子层TUNEL阳性凋亡。（C）SE后CA1区的星形胶质细胞反应。（D）SE后4周，该区域LAMP1阳性碎屑树突病（圆形水肿细胞体，短钝突起，远端突起缺失，GFAP聚集，核溶解和LAMP-1阳性空泡化）。Bar=100（A、C）和25微米（B、D）.（E）SE后齿状回分子层内总星形胶质细胞中TUNEL阳性星形胶质细胞比例的量化（平均值±SD，n个分别=7）*对与非SE动物相比，<0.05。（F）SE后CA1区内总星形胶质细胞中LAMP1阳性星形胶质细胞的比例的定量（平均值±SD，n个分别=7）*对与非SE动物相比，<0.05。
图2
图2
海马内星形胶质细胞线粒体的三维重建。（A）线粒体长度测量的代表性图像。五十、 线粒体长度（长轴）。（B）CA1区和齿状回星形胶质细胞线粒体三维重建的代表性照片。面板1-3是GFAP、线粒体标记和DAPI的合并图像。图4显示了线粒体标记的唯一图像。面板c2,3和c2'，3'分别表示反应性星形胶质细胞和碎屑树突状星形胶质细胞。面板2、3是面板1至3中矩形的高倍图像。Bar=30（面板1）、7.5（面板2）和3.75（面板3.4）μm。
图3
图3
齿状回分子层内星形胶质细胞线粒体形态的变化。（A）与非SE动物相比，SE后3天线粒体长度减少。SE后四周，反应性星形胶质细胞中线粒体延长，线粒体形态呈球形。棒材=3.75μm。（B）齿状回分子层线粒体长度的定量值（平均值±SEM）(n个分别=7）*对与非SE动物相比，<0.05。
图4
图4
CA1区星形胶质细胞线粒体形态的变化。（A）与非SE动物相比，SE后3天线粒体长度增加。SE后4周，线粒体长度增加，线粒体在反应性星形胶质细胞和碎屑树突状星形胶质细胞中呈球形。棒材=3.75μm。（B）CA1区线粒体长度的定量值（平均值±SEM）(n个分别=7）*对与非SE动物相比，<0.05。
图5
图5
Mdivi-1和WY14643对SE后3天齿状回分子层内星形胶质细胞线粒体长度的影响（A）在非SE动物中，与载体相比，Mdivi-1增加了线粒体长度，但WY14643减少了星形胶质细胞中的线粒体长度。继SE之后，Mdivi-1有效地减弱线粒体长度的减少，并诱导星形胶质细胞肥大和水肿变化，而不会出现空泡化。WY14643不影响星形胶质细胞线粒体长度的减少。巴=3.75μm。（B）齿状回分子层线粒体长度的定量值（平均值±SEM）(n个分别=7）*对<0.05与非SE动物相比；#对与车辆相比<0.05。
图6
图6
Mdivi-1和WY14643对SE引起的区域特异性星形胶质细胞死亡的影响（A）与载体相比，Mdivi-1有效缓解SE诱导的齿状回分子层星形胶质细胞死亡。相反，WY14643加重了SE在该区域诱导的星形胶质细胞死亡。Mdivi-1和WY14643均未影响SE后CA1区星形胶质细胞的数量。Bar=6.25μm。（B）齿状回分子层星形胶质细胞数量的定量值（平均值±SEM）(n个分别=7）*对<0.05与非SE动物相比；#对与车辆相比<0.05。（C）CA1区星形胶质细胞数量的定量值（平均值±SEM）(n个分别=7）。
图7
图7
Mdivi-1和WY14643对SE后3天CA1星形胶质细胞线粒体长度的影响（A）在非SE动物中，与载体相比，Mdivi-1增加了线粒体长度，但WY14643减少了星形胶质细胞中的线粒体长度。SE后，Mdivi-1不影响线粒体伸长，而WY14643有效抑制线粒体伸长。在Mdivi-1-治疗的动物中，CA1星形胶质细胞的胞体呈圆形，突起短而钝，细胞质中有空泡，而在溶媒和WY14643-治疗的动物，CA1星状胶质细胞表现出典型的反应性胶质增生，没有空泡化。棒材=3.75μm。（B）齿状回分子层线粒体长度的定量值（平均值±SEM）(n个分别=7）*对<0.05与非SE动物相比；#对与车辆相比<0.05。
图8
图8
Mdivi-1和WY14643对SE后3天CA1星形胶质细胞Ki-67诱导的影响（A）与载体相比，Mdivi-1输注抑制了星形胶质细胞Ki-67的诱导，而WY14643输注增加了Ki-67阳性星形胶质细胞的数量。棒材=50μm。（B）总星形胶质细胞中Ki-67阳性星形胶质细胞分数的定量值（平均值±SEM）(n个分别=7）*对与车辆相比<0.05。
图9
图9
SE后海马中星形胶质细胞视神经萎缩1（OPA1）的表达。（A）SE后GFAP和OPA1的双重免疫荧光图像。在非SE动物中，OPA1在CA1星形胶质细胞中表达明显，而其表达主要在齿状回分子层内的神经膜中检测到。与非SE动物相比，破细胞树突状星形胶质细胞中OPA1的表达降低，而反应性星形胶质细胞则没有。棒材=6.25μm。（B、C）CA1区OPA1表达的定量值（平均值±SEM）（B）和齿状回的分子层（C）(n个分别=7）*对与非SE动物相比，<0.05。
图10
图10
SE后齿状回分子层星形胶质DRP1磷酸化SE后GFAP和pDRP1-S616/-S637的双重免疫荧光图像。与非SE动物相比，SE后第三天，pDRP1-S616强度增加，而pDRP1_S637强度降低。SE后四周，pDRP1-S616强度不变，但与SE后3天观察到的强度相比，pDRP2-S637强度增强。Bar=12.5μm。（B）SE后pDRP1-S616/GFAP和pDRP1S-637/GFAP比率的量化（平均值±SEM，n个分别=7）*对与pDRP1-S616/GFAP相比<0.05；#对与非SE动物相比，<0.05。（C）SE后pDRP1-S616/pDRP1-S637比值的定量（平均值±SEM，n个分别=7）*对与非SE动物相比，<0.05。
图11
图11
SE后CA1区星形胶质细胞DRP1磷酸化（A）SE后GFAP和pDRP1-S616/-S637的双重免疫荧光图像。SE后三天，与非SE动物相比，pDRP1-S616和pDRP2-S637强度增强。SE后四周，pDRP1-S616强度不变，但与SE后3天观察到的强度相比，pDRP2-S637强度增强。Bar=12.5μm。（B）SE后pDRP1-S616/GFAP和pDRP1S-637/GFAP比率的量化（平均值±SEM，n个分别=7）*对与pDRP1-S616/GFAP相比<0.05；#对与非SE动物相比，<0.05。（C）SE后pDRP1-S616/pDRP1_S637比值的量化（平均值±SEM，n个分别=7）*对与非SE动物相比，<0.05。
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